Enfermedad persistente y recaída en el carcinoma medular de tiroides. Serie de casos

El carcinoma medular de tiroides (CMT) es una enfermedad poco frecuente que cursa de forma silente, y que se suele diagnosticar en estadios avanzados. Esta entidad representa de un 2 a un 5% de todos los cánceres de tiroides, y a través de los años se conoce mejor su relación con los factores genéticos y la presencia de infiltración ganglionar. Se puede presentar de forma esporádica (70-80%) o asociado a un complejo grupo de endocrinopatías familiares (20-30%)¹. Las mutaciones del proto-oncogén RET localizado en el cromosoma 10q11.2 producen una alteración del receptor transmembrana de la tirosina-quinasa causante de las manifestaciones clínicas en el tiroides, en el caso del tipo esporádico y en diferentes órganos cuando está asociado a los síndromes familiares². EL CMT afecta a las células parafoliculares, aumentando la secreción de calcitonina, convirtiendo estos niveles en un marcador útil para evaluar la respuesta al tratamiento y mantener un seguimiento. En la mitad de los casos, al momento del diagnóstico, el paciente presenta afectación ganglionar o a distancia, disminuyendo la supervivencia media en estos últimos a 3 años con altas tasas de enfermedad persistente y recaída loco-regional³. Presentamos una serie de 12 casos, analizando las características relacionadas con la persistencia y recaída de la enfermedad.

Desde 2000 a 2016 se intervinieron en nuestro centro 12 pacientes por CMT, con un seguimiento medio de 86 meses, y una supervivencia media global de 7,1 años. La mayoría eran mujeres (58%), con una edad media de 52 años, y sin antecedentes familiares de carcinoma, indicándose el estudio de las mutaciones del proto-oncogén RET solo en 3 casos. Clínicamente, el 33% iniciaron con adenopatías cervicales palpables, asociadas a otros síntomas como presencia de bocio, nódulo o disnea, y en más de la mitad de los enfermos el diagnóstico se obtuvo en el estudio histológico de la pieza de forma incidental, requiriendo como consecuencia más de 2 intervenciones quirúrgicas para su tratamiento (tabla 1). El estudio analítico (descartar otros tumores endocrinos), la ecografía cervical (valoración de cadenas ganglionares laterales) y el TAC cérvico-torácico, se realizó de forma sistemática como estudio de extensión en todos los pacientes durante el preoperatorio, completándose antes de la cirugía totalizadora en aquellos donde el diagnóstico fue incidental. Se realizó tiroidectomía total en todos los enfermos, con vaciamiento central bilateral en 7 de ellos, el 57% durante el mismo acto quirúrgico y el resto en una segunda cirugía, realizando el vaciamiento del compartimento lateral solo a 4 (casos n.° 8-11). En 4 enfermos la cirugía se realizó de forma paliativa, ya que presentaban invasión muscular o esofágica extensa, asociada a enfermedad metastásica principalmente mediastínica o pulmonar. Tres pacientes presentaron complicaciones (tabla 1) como parálisis recurrencial bilateral (caso n.° 3), hipoparatiroidismo transitorio (caso n.° 8) y hematoma asfíctico (caso n.° 9), derivando este último en reintervención.

Tabla 1.

Características de los pacientes intervenidos (n = 12)

Caso	Edad	Sexo	Tipo	Motivo de consulta	Diagnóstico	Cirugía	Complicaciones	Histología	Adyuvancia
1	50	M	E	Nódulo + bocio	Postoperatorio	TTA		CMT 25 mm
2	53	V	E	Nódulo + bocio	Postoperatorio	TT		CMT 35 mm, multifocal, IV e IP	Iodo
3	66	M	E	Bocio + disnea	Preoperatorio	TTB	Parálisis recurrencial	CMT 12 mm, multifocal, IC e IL	Iodo Radioterapia
4	72	M	MEN	Adenopatías + disnea	Preoperatorio	TTB^a		CMT 50 mm, multifocal, IV, IP e IL	Radioterapia
5	51	V	E	Nódulo + adenopatías	Postoperatorio	TTB^a		CMT 50 mm, multifocal, bilateral, IC, IV, IP, IM e IL	Radioterapia
6	46	M	E	Nódulo	Postoperatorio	TT		CMT 22 mm
7	43	V	E	Nódulo + bocio	Preoperatorio	TTA		CMT 40 mm e IC
8	44	M	E	Nódulo	Postoperatorio	TTA	HipoPTH transitorio	CMT 11 mm
9	57	V	E	Adenopatías	Preoperatorio	TTA^a	Hematoma asfíctico	CMT 20 mm, multifocal, bilateral, IC, IV, IP, IM e IL	Radioterapia
10	35	V	F	Adenopatías	Preoperatorio	TTA^a		CMT 35 mm, multifocal, bilateral, IC, IV, IP, IM e IL	Radioterapia vandetanib
11	62	M	E	Nódulo + bocio	Postoperatorio	TTA		CMT 12 mm
12	51	M	E	Nódulo	Postoperatorio	TTA		CMT 80 mm

CMT: carcinoma medular de tiroides; E: esporádico; F: familiar; IC: infiltración capsular; IL: infiltración linfática; IM: infiltración muscular; IP: infiltración perineural; IV: infiltración vascular; M: mujer; MEN: multiple endocrine neoplasia; TT: tiroidectomía total; TTA: tiroidectomía total ampliada; TTB: tiroidectomía total + biopsia de adenopatía; V: varón.

a

Cirugía paliativa

Se consideró enfermedad persistente a la elevación mantenida de la calcitonina 6 meses después de la cirugía, y recidiva al aumento de la misma después de su descenso o normalización en este periodo de tiempo⁴. El 71% de los pacientes con persistencia o recaída de la enfermedad presentaban al diagnóstico cifras de calcitonina superiores a 500 pg/ml (tabla 2). Cuatro pacientes presentaron enfermedad persistente (casos n.° 4, 5, 9 y 10), en 2 de ellos (casos n.° 4 y 5) no se observó descenso de los niveles de calcitonina tras la cirugía, y durante el seguimiento fueron aumentando progresivamente, mientras que en el resto (casos n.° 9 y 10) estos niveles descendieron inicialmente, pero volvieron a aumentar a los pocos meses. El mantenimiento de los niveles elevados del primer grupo se explica por la presencia de enfermedad metastásica no resecada, y la aparición de afectación en nuevas localizaciones^5,6, mientras que la disminución de la carga tumoral explicaría el descenso inicial de la calcitonina en el segundo grupo⁶. Aunque está ampliamente aceptado que los niveles de calcitonina tienen relación con el pronóstico de estos enfermos, no siempre coincidirán con la cantidad de depósitos metastásicos en los mismos, pudiendo observarse enfermedad diseminada con niveles no muy elevados de este parámetro⁷.

Tabla 2.

Relación de los niveles de calcitonina con la enfermedad persistente y la recaída loco-regional (n = 12)

Caso	Recidiva/persistencia	Niveles de calcitonina (pg/ml)			Metástasis	Supervivencia (años)
		Diagnóstico	< 6 m	> 6 m
1		50	↓	↑		17^†
2	Recidiva (3 a)	70	↓	↑	Hepáticas pulmonares	12^†
3	Recidiva (10 a)	768	↓	↑	Mediastínicas	17^†
4	Persistencia	48.000	=	↑	Mediastínicas^a	< 1^†
5	Persistencia	7.900	=	↑	Pulmonares^a	7^†
6	Recidiva (3 a)	109	↓	↑	Mediastínicas	17
7		15	↓	↑		5
8		8	↓	↑		4
9	Persistencia	1.534	↓	↑	Mediastínicas^a pulmonares	3
10	Persistencia	6.027	↓	↑	Pulmonares^a	2
11		140	↓	↑		1
12		19	↓	↑		< 1

a: años de aparición desde la cirugía inicial; m: meses; ↓: descenso; ↑: aumento; =: igual; †: exitus.

a

Aparición al momento del diagnóstico.

En cuanto a las recidivas (casos n.° 2, 3 y 6), observamos que la cirugía inicial se limitó al tiroides con biopsia selectiva de alguna adenopatía y, aunque existía infiltración capsular, vascular o linfática en la histología, no se realizó ningún otro procedimiento quirúrgico en ese momento. Esto pudiera confirmar la necesidad de realizar un vaciamiento central bilateral en todos los enfermos, en especial si presentan niveles elevados de calcitonina y adenopatías sospechosas en la ecografia^8–10, dejando el vaciamiento del compartimento lateral a casos seleccionados (evidencia de adenopatías patológicas centrales y laterales)⁹. Con el tiempo se ha demostrado que la realización de un vaciamiento central bilateral reglado disminuye las tasas de recidivas loco-regionales, por lo que técnicas como el «berry-picking» no son recomendadas^8,9.

Observamos características comunes en ambos grupos de pacientes (persistentes y recidivas), la mayoría presentaban adenopatías patológicas en el inicio de la enfermedad y se les había realizado una cirugía inicial del tiroides incompleta. Además, los tumores eran de mayor tamaño, multifocales y con infiltración capsular o vascular. Todos factores pronósticos desfavorables conocidos en la literatura^1,8,9,11. El caso n° 6 sería una excepción a tener en cuenta, ya que se trata de un tumor de menor tamaño (22 mm), unifocal, sin infiltración capsular o vascular y con una larga supervivencia a pesar de haber recidivado a los 3 años de la cirugía inicial. La radioterapia externa es la opción adyuvante más común sobre todo en los 4 pacientes paliativos y en uno de los que recidivó, utilizándose el vandetanib en uno de los casos más recientes con buena respuesta hasta el momento actual. El iodo radiactivo se utilizó como adyuvancia en 2 enfermos que presentaban carcinoma papilar asociado. Todos los pacientes que recidivaron presentaron durante el seguimiento enfermedad metastásica, siendo la primera causa de muerte general la insuficiencia respiratoria derivada de las mismas.

Los niveles de calcitonina siguen siendo piedra angular en el seguimiento de los enfermos, que asociado a otras características (tratamiento quirúrgico incompleto, presencia de infiltración ganglionar, tamaño tumoral y características anatomopatológicas desfavorables de la tumoración), pueden predecir el pronóstico de los mismos. Nuevas terapias como los inhibidores de tirosina-quinasa están siendo utilizados con buenos resultados iniciales, pero su uso está limitado solo a pacientes con gran carga tumoral y evidencia de progresión de la enfermedad². Hasta que aparezcan nuevas líneas de tratamiento será la cirugía el único tratamiento efectivo de esta enfermedad y son los factores pronósticos los que nos ayudaran a seleccionar la mejor opción terapéutica para cada tipo de pacientes.

Autorías

Todos los autores han participado en el diseño del estudio, adquisición y recogida de datos, análisis e interpretación de los resultados, redacción del artículo, revisión crítica y aprobación de la versión final.