Arterosclerosis en la juventud (II): patomorfología y morfometría utilizando el sistema aterométrico en los centros colaboradores de 11 países de la OMS. Estudio PBDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth). Investigación Multinacional de la OMS/FISC (1986-1996)

Este trabajo forma parte de una investigación multinacional y multicéntrica de la Organización Mundial de la Salud y de la Sociedad Internacional de Federaciones de Cardiología, Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY), con una duración de 10 años (1986-1996), en la que participaron 11 países de cuatro continentes, Africa, América, Europa y Asia, realizándose un total de 1.276 autopsias. El Centro de Investigaciones y Referencias de Aterosclerosis de la Habana (CIRAH) realizó estudios patomorfológicos y morfométricos en la mitad izquierda de la aorta, dividida a partir de su origen en el tronco celíaco en arterias torácica y abdominal, así como en la arteria coronaria derecha, mediante el material procedente del PBDAY. Se analizaron 966 arterias torácicas, 947 arterias abdominales y 958 coronarias derechas, muestras que reunían las condiciones necesarias para la aplicación del método patomorfológico y morfométrico denominado sistema aterométrico. En estas arterias se investigaron la distribución e intensidad de las lesiones ateroscleróticas, estrías lipídicas y placas fibrosas, así como la distribución y los valores de dos índices de estimación de la gravedad lesional, el de obstrucción y el de estenosis. Los resultados demostraron la gran prevalencia de estrías lipídicas en las tres arterias: en el 97,5% de las arterias torácicas, en el 96,7% de las arterias abdominales y en el 55% de las coronarias derechas. El promedio de superficie intimal afectada por esta lesión fue del 37,3% en las arterias torácicas, del 37,3% en las arterias abdominales y del 33,1% en las coronarias derechas. La prevalencia de placas fibrosas fue del 12,5% en las arterias torácicas, del 16,4% en las arterias abdominales y del 20,3% en las coronarias derechas, y el porcentaje de superficie intimal ocupada fue del 5,2% en las arterias torácicas, del 18,2% en las arterias abdominales y del 12,1% en las coronarias derechas. Su frecuencia en la arteria abdominal y en la coronaria derecha fue superior en los varones que en las mujeres. Se comprobó un aumento permanente de las lesiones con la progresión de la edad, así como la transformación acelerada de las estrías lipídicas en placas fibrosas después de los 25 años. La distribución de las lesiones e índices aterométricos en los diferentes centros del PBDAY fue caótica.

This work is part of a multinational and multicenter investigation of the Wold Health Organization and the International Society of Federations of Cardiology, Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PBDAY), a 10-year (1986-1996) project with the participation of 11 countries from four continents, Africa, America, Europe and Asia, and a total of 1,276 autopsies. From the PBDAY material, the Centro de Investigaciones y Referencias de Aterosclerosis de la Habana (CIRAH) was assigned pathomorphologic and morphometric studies in the left half of the aorta, divided from the origin of the celiac trunk into thoracic aorta (TA) and abdominal aorta (AA), and in the right coronary artery (RC). The analysis included 966 TA, 947 AA and 958 RC samples suitable for the application of the atherometric system, a pathomorphologic and morphometric method. The distribution and intensity of the atherosclerotic lesions, fatty streaks and fibrous plaques, together with the distribution and values of two indices of lesion severity, the obstruction and stenosis indices, were investigated in these arterial segments. The results showed the high prevalence of fatty streaks in the three arteries: TA = 97.5%, AA = 96.7% and RC = 55%. The mean intimal surfaces occupied by fatty streaks were 37.3% in the TA, 37.3% in the AA, and 33.1% in the RC. The prevalence of fibrous plaques was: TA = 12.5%, AA = 16.4% and RC = 20.3%, and the percentage of intimal surface occupied was TA = 5.2%, AA = 18.2% and RC = 12.1%. The frequency of fibrous plaques was higher in men than in women in both the AA and RC segments. Lesion frequency and severity increased with age. Accelerated transformation of fatty streaks into fibrous plaques occurred after age 25. The distribution of lesions and atherometric indices in the different PBDAY centers was very irregular.

Introducción

La aterosclerosis, enfermedad considerada como la primera causa de muerte en todos aquellos países donde las infecciones no ocupan este lugar preponderante, se puede afirmar que comienza su desarrollo desde una edad muy temprana, en la propia concepción, debido a la carga genética aterogénica que aportan los progenitores^1-3.

En esta investigación se analizan autopsias de niños, adolescentes y adultos jóvenes, entre 5 y 34 años de edad, procedentes de 11 países ubicados en cinco regiones internacionales de la OMS. La mayoría de los sujetos estudiados fallecieron por causas violentas y no como consecuencia de enfermedades. Los estudios anatomopatológicos se realizaron mediante métodos y procedimientos uniformes bien establecidos por la OMS desde la década de 1950-1960^4-6 y los análisis cualitativos y cuantitativos de las lesiones ateroscleróticas se realizaron utilizando el sistema aterométrico^7-9.

Los objetivos de este trabajo fueron analizar la distribución de los pacientes y los valores de superficie de íntima arterial ocupada por cada tipo de lesión aterosclerótica en cada uno de los 11 países participantes en esta investigación, de acuerdo con el sexo y la edad. Las arterias estudiadas fueron la coronaria derecha (CD) y las mitades izquierdas de la aorta torácica (AT) y la aorta abdominal (AA). Otras arterias estudiadas y las mitades derechas de las aortas mencionadas se utilizaron en otros centros de referencia del proyecto PBDAY para otras investigaciones.

Material y métodos

Material de autopsias

En el Centro de Investigaciones y Referencia de Aterosclerosis de la Habana (CIRAH) se recibieron, procedentes del Centro de Datos de la OMS, un total de 1.278 protocolos de autopsia con los datos generales de cada individuo fallecido. Procedente de Malmö, Suecia, centro coordinador del proyecto PBDAY, se recibió también el material anatómico para su estudio patomorfológico y morfométrico, consistente en la mitad izquierda de la aorta, dividida en dos segmentos, el torácico y el abdominal, y toda la arteria coronaria derecha. Estas tres arterias se procesaron siguiendo las técnicas descritas por el grupo de expertos de la OMS en 1957^4-6 con algunas modificaciones para la mejor aplicación del sistema aterométrico^7-9.

De los 1.278 protocolos de autopsia se pudieron utilizar para esta investigación un total de 966 muestras de AT, 947 de AA y 959 de CD. Cada uno de estos grupos fue considerado como la población para la aplicación del sistema ateromé trico.

Países participantes en la investigación

En la tabla 1 se reseñan los centros colaboradores de la OMS y el número de autopsias aportadas por cada centro y país, respectivamente.

Procedimientos técnicos

Después de disecadas las arterias coronarias, se lavó suavemente la íntima con agua corriente y se separó con cuidado la adventicia. Se adhirió por el resto de la cara adventicia sobre cartones previamente humedecidos e identificados con el número de autopsia, dejando expuesta la íntima (endoarteria). Se envolvieron las muestras en algodón y se fijaron en formalina neutra al 10% durante más de 48 h. Para una mejor identificación de las lesiones ateroscleróticas, se procedió después a la tinción, utilizando el método de coloración descrito por Holman et al^5,6. Las arterias así coloreadas se guardaron bien identificadas hasta proceder a sus análisis cualitativo y cuantitativo.

Análisis cualitativo y cuantitativo

Para el estudio cualitativo, una vez fijadas y coloreadas las arterias se identificaron los diferentes tipos de lesiones mediante la observación macroscópica y la palpación, o con la ayuda del microscopio estereoscópico si era necesario: la estría lipídica (lesión aterosclerótica de grado I consistente en estrías o bandas de color amarillo intenso que adquieren un color rojo profundo al teñirlas con Sudán IV), la placa fibrosa (lesión aterosclerótica de grado II formada por una lesión blanquecina y dura que protruye a la luz arterial y cuyos bordes se tiñen ligeramente de rojo con Sudán IV) y la placa grave, que es la placa complicada o calcificada (lesión aterosclerótica de grado III en la que se aprecia una placa con fisura o rotura endotelial, calcificación, hemorragia, trombosis, necrosis o abscesificación). Se definieron como placas elevadas todas las lesiones con protrusión a la luz vascular, como las placas fibrosas y las placas graves. Se realizó un mapeo de la endoarteria y se calcó en acetato milimetrado cada tipo de lesión, bien identificada, así como su superficie total^1-4.

El estudio cuantitativo de las lesiones ateroscleróticas se realizó de forma computarizada utilizando un digitalizador MYPAD-A3 modelo K510 mk2 acoplado a un ordenador PC-Pentium-200 Mhz, 32 RAM, mediante un programa especialmente confeccio nado para el objetivo de medir lesiones ateroscleróticas^11-13, el Atherosoft I. Con el ratón del digitalizador se recorrieron los contornos de las áreas delimitadas en el análisis cualitativo, así como la longitud del sector vascular, obteniendo las áreas de las lesiones y el total de la endoarteria medida en mm² y su longitud en mm.

Métodos estadísticos

Para la estadística descriptiva se utilizaron la media aritmética con desviación estándar (DE) y los valores mínimo y máximo, precisando el porcentaje de superficie intimal ocupada por cada tipo de lesión aterosclerótica, y el error estándar (EE) de la media y los valores mínimo y máximo del intervalo de confianza. Con estos valores y aplicando las fórmulas del sistema aterométrico se obtuvieron los valores de los diferentes índices aterométricos. El tratamiento automatizado de la información se realizó en un PC-Pentium 300 Mhz, 32 MB RAM, utilizando el software Atherosoft I y el paquete estadístico comercial NCSS (Number Cruncher Statistical System) versión 5.4.

Resultados

Debe mencionarse que se estudiaron un total de 972 pacientes, pero no se pudo disponer de las tres arterias en todos, por lo que existen algunas diferencias en la numeración de los totales presentados en las tablas. Se observaron 15 placas graves, cin co en la AT, siete en la AA y cuatro en la CD, todas en el tercer grupo de edad, con una única excepción en el segundo grupo. Como las placas elevadas son el resultado de la suma de las fibrosas y las graves (complicadas y calcificadas), al encontrarse tan pocas placas graves los resultados de las placas elevadas son casi idénticos a los de las placas fibrosas, por lo que no fueron consideradas en este trabajo.

En las tablas 2-7 y en la figura 1 se presentan la distribución de los pacientes según el sexo y el grupo de edad y los valores de las superficies intimales ocupadas por las lesiones ateroscleróticas, estrías adiposas (EA) y placas fibrosas (PF), así como los valores de los índices de estimación de la gravedad de estas lesiones, el de obstrucción (IO) y el de estenosis (IE), observados en cada una de las tres arterias estudiadas, en los 11 centros colaboradores de la OMS que participaron en la investigación PBDAY.

En la tabla 2 se presenta la distribución general del total de pacientes investigados por centros del PBDAY, su distribución por sexos y grupo de edad, y el número de pacientes que presentaron lesio nes de estrías adiposas y placas fibrosas en cada una de las tres arterias estudiadas. Además, se cuantifican los hipertensos, diabéticos y fumadores encontrados en cada centro del PBDAY. En esta serie el sexo masculino predominó sobre el femenino en una proporción de tres a uno. Los pacientes del segundo grupo de edad triplicaron los del primero, y los del tercero los cuadruplicaron. A pesar de la temprana edad, 41 individuos eran hipertensos, 11 diabéticos y 304 fumadores.

En la tabla 3 se expone la distribución de los casos con estrías adiposas y placas fibrosas en cada centro del PBDAY y en cada una de las arterias. Debe destacarse que el 97,5% de los individuos presentó estrías adiposas en la AT, el 96,7% en la AA y el 55% en la CD. La proporción de placas fibrosas fue mucho menor: del 12,5% en la AT, del 6,4% en la AA y del 20,3% en la CD.

En las tablas 4-6 se presentan los individuos afectados con estrías adiposas y placas fibrosas, los valores de las variables del sistema aterométrico, estrías adiposas, placas fibrosas e índices de obstrucción y estenosis, y los valores de la media aritmética del total de superficie intimal ocupada por cada tipo de lesión aterosclerótica. En la AT (tabla 4), los centros del PBDAY con mayor afectación por estrías adiposas fueron La Habana y Peradeniya, mientras que Budapest y Riga fueron los centros con mayor frecuencia de placas fibrosas. Los mayores índices de obstrucción correspondieron a Peradeniya y La Habana, y los de estenosis, a Riga y Yaoundé. Siena fue el centro con menor afectación de la AT por estrías adiposas, y Heidelberg, el que tenía menos placas fibrosas (no se consideraron Siena y México, que presentaron valores inferiores por tener un solo paciente afectado por este tipo de lesión). Los menores índices de obstrucción y estenosis se observaron en Kaunas. En la AA (tabla 5), los centros con mayor afectación por todos los tipos de lesiones e índices lesionales fueron Budapest, La Habana y Peradeniya. En la CD (tabla 6), Chandigarh y México presentaron los mayores valores de estrías adiposas, mientras que los de placas fibrosas e índices de oclusión y estenosis correspondieron a La Habana y Budapest (Chandigarh no fue considerado en esta categoría por tener solamente 2 pacientes afectados por placas fibrosas).

En la tabla 7 se presentan las superficies intimales ocupadas por estrías adiposas y placas fibrosas en cada arteria según el sexo, que tuvieron una distribución muy irregular. En Chandigarh, Hong-Kong y Kaunas predominó el sexo masculino en todas las lesiones en las tres arterias, mientras que en el resto de los centros del PBDAY la distribución fue irregular. Como promedio, en la AT predominaron las estrías adiposas en el sexo masculino y las placas fibrosas en el femenino, mientras que en la AA y en la CD sucedió lo contrario. Las mayores diferencias en relación con el sexo se encontraron en las placas fibrosas y estrías adiposas de la CD, y las menores, en las placas fibrosas de la AA. En la figura 1 se representan los valores de las lesiones ateroscleróticas, estrías adiposas (fig. 1A), placas fibrosas (fig. 1B), índices de obstrucción (fig. 1C) e índices de estenosis (fig. 1D) reflejados en las tablas anteriores.

Discusión

El número de autopsias en cada uno de los 11 centros colaboradores de la OMS fue muy diferente, pero la aplicación de un método morfométrico uniforme y validado como el sistema aterométri co^7-9 permitió obtener datos fiables y facilitar su adecuada interpretación. En el estudio PBDAY están representados niños, adolescentes y adultos jóvenes de 11 países de cuatro continentes, África, América, Europa y países del sudeste y del sudoeste de Asia, con características diferentes de clima, situación económica, creencias religiosas, costumbres, modos de alimentación, cultura, educación, etc. Sin embargo, en todos ellos se observó una amplia distribución de los dos tipos de lesiones ateroscleróticas, estrías adiposas y placas fibrosas, aunque con algunas variaciones en su intensidad.

Posiblemente, el estudio PBDAY sea la única investigación internacional, multinacional y multicéntrica que analiza con métodos patomorfológicos y morfométricos lesiones ateroscleróticas en tres arterias procedentes de autopsias desde los 5 años de edad. Otras investigaciones similares, como el proyecto OMS de cinco ciudades^1,10 y el realizado en los EE.UU. (estudio PDAY)¹⁵, comenzaron a estudiar las arterias en autopsias a partir de los 10 y 15 años de edad, respectivamente.

En general (tablas 4-6), la amplitud del intervalo de confianza (IC) del 95%, la DE y el EE de los valores de las lesiones ateroscleróticas evaluadas demuestran la caótica distribución de las lesiones en las tres arterias en cada uno de los países. Las variaciones en la distribución promedio de las superficies intimales ocupadas por estrías adiposas en ambas aortas en cada centro PBDAY fue relativamente similar, mientras que la de las CD fue considerablemente diferente, con mayor afectación en zonas geográficas tan dispares como Budapest, La Habana y Riga.

En el estudio de la OMS de la aterosclerosis aórtica en cinco ciudades^1,10 se señaló que, de 17.287 autopsias de individuos mayores de 10 años, solamente tres estaban libres de lesiones ateroscleróticas macroscópicas. En el estudio PBDAY^11,12, el 97,5% de los individuos a los que se realizó autopsia tenían lesiones ateroscleróticas en la AT, el 96,7% en la AA y el 55% en la CD. La mayoría de los jóvenes en los que no se observaron lesiones ateroscleróticas en ninguna de las tres arterias tenían menos de 10 años de edad. Del centro de referencia del PBDAY en Siena¹³ se comunicaron valores muy similares para ambos segmentos de aorta. Las lesiones iniciales de estrías adiposas son más prominentes en la AT antes de los 15 años de edad, mientras que a partir de esta edad predominan en la AA; las placas fibrosas inician su aparición primero en la AA muy discretamente en el segundo grupo de edad y son ya notables en el tercer grupo. Otros investigadores del estudio de la OMS de las cinco ciudades¹⁰ y del estudio PDAY^15,16 han publicado resultados similares.

Los factores de riesgo aterogénico hipertensión y tabaquismo son frecuentes a pesar de la temprana edad de los pacientes autopsiados, ya que en nuestro estudio un 12,2% del total eran hipertensos y un 47,3% eran fumadores. Los resultados del estudio PDAY¹⁷ demostraron que el tabaquismo estaba fuertemente asociado a la prevalencia de placas elevadas en la aorta abdominal y débilmente asociado a estas lesiones en la coronaria derecha, lo que sugiere que estas lesiones intermedias, según la clasificación de Stary^18,19, en los fumadores progresan con mayor rapidez hacia lesiones más graves. En el mayor estudio prospectivo sobre el impacto del daño causado por el tabaco en la población general, realizado en un millón de personas mayores de 35 años en diferentes regiones de China, se señala que el 15% de las muertes se debieron a enfermedades cardiovasculares asociadas al tabaquismo²⁰. En otra publicación sobre 224.500 personas en China²¹ se concluía que el tabaquismo contribuyó de manera importante en el 12% de las muertes de la población de aquellos que comenzaron a fumar antes de los 20 años.

En relación con la distribución del porcentaje de superficie intimal ocupada por estrías adiposas y placas fibrosas en cada sexo, la observación de que las primeras predominaban en las mujeres en la AA y la CD, mientras que las segundas lo hacían en los varones en estas mismas arterias, sugiere firmemente que la transformación de las estrías adiposas en placas fibrosas es más acelerada en el sexo masculino que en el femenino. Además, las mayores diferencias entre estos valores (tabla 7) se encontraron precisamente en la frecuencia de placas fibrosas en la CD. Esto permite pensar que desde estas tempranas edades la aterosclerosis es más severa en el varón que en la mujer.

En relación con la hipertensión, esta investi gación del PBDAY confirma los criterios internacionales de la prevalencia de esta enfermedad desde las más tempranas edades de la vida y su importancia en el desarrollo de afecciones mucho más graves, como la enfermedad cerebrovascular y el infarto de miocardio, entre otras^22,23. Los estudios de la aterosclerosis y sus factores de riesgo en edades tempranas realizados en las dos últimas décadas en los EE.UU. mediante el estudio PDAY^24,25, junto con el presente estudio PBDAY de la OMS/ISFC, han aportado importantes informaciones sobre las características de esta enfermedad y la importancia de su prevención desde los primeros momentos de la vida. También el estudio de Bogalusa^26-28, realizado en niños norteamericanos, ha proporcionado datos de gran interés y muy similares a los aquí encon trados.

En resumen, de este estudio derivan 6 conclusiones relevantes:

Todos los pacientes mayores de 10 años de edad presentan estrías adiposas en ambos segmentos de la aorta, independientemente del país de procedencia. Sólo en 14 pacientes, todos menores de 10 años, no se observaron estas lesiones.

El número y distribución de las lesiones ateroscleróticas y la proporción de superficie intimal ocupada por las mismas se incrementa notablemente con la progresión de la edad.

La transformación de las estrías adiposas en placas fibrosas progresa notablemente a partir de los 25 años de edad.

En estas edades tempranas, la transformación de las estrías adiposas en placas fibrosas es más acelerada en los varones que en las mujeres, sobre todo en aquellas arterias en las que la aterosclerosis en los adultos y ancianos produce mayores lesiones, como la coronaria derecha y la aorta abdominal.

A pesar de las tempranas edades, se constata ya una alta frecuencia de algunos de los principales factores de riesgo aterogénicos, como la hipertensión (12,6%) y el hábito tabáquico (47,3%).

De acuerdo con las variaciones de las estadísticas, el IC, la DE y el EE, la distribución y la intensidad de las lesiones ateroscleróticas y de los valores de los índices aterométricos de obstrucción y estenosis, en las tres arterias y en todos los centros del PBDAY, presentan unas características de presentación muy irregulares.

Addendum

(WHO/ISFC-PBDAY, 1986-1996)

World Health Organization/International Society of Federation Cardiology.

Project "Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth"(PBDAY)

Miembros del Comité de dirección: M. Anker (Ginebra, Suiza); J. Cox (Ginebra, Suiza); J.E. Fernández-Britto (La Habana, Cuba); I. Gyarfas, WHO (Ginebra, Suiza); A. Kadar (Budapest, Hungría); G. Mall (Heidelberg, Alemania); P. Nordet, WHO (Ginebra, Suiza); N.H. Sternby (Malmo, Suecia); A.M. Vikhert (Moscú, Federación Rusa); G. Weber (Siena, Italia).

Miembros invitados: E.G.J. Olsen (Londres, Gran Bretaña); M. Perry (St. Louis, Washington, EE.UU.); R. Wissler (Chicago, EE.UU.); J.P. Strong (New Orleans, EE.UU.).

Centros de referencia del PBDAY: Budapest, Hungría: Prof. A. Kadar y Dr. G. Illyés. Ginebra, Suiza: Profs. J. Cox y G. Gabbiani. La Habana, Cuba: Prof. J.E. Fernández-Britto. Heidelberg, Alemania: Prof. G. Mall y Dr. I. Siemens. Malmö, Suecia: Prof. N.H. Sternby. Moscú, Federación Rusa: Prof. A.M. Vikhert. Siena, Italia: Prof. G. Weber, Drs. P. Tanganelli y G. Bianciardi.

Centros colaboradores del PBDAY: Beijing, China: Dres. Wen-Ying Huang y Thao Peizhen. Berlín, Alemania: Dr. F. Vollmar. Budapest, Hungría: Prof. A. Kadar y Dr. G. Illyés. Calabar, Nigeria: Prof. Ed. B. Attahj Provost. Chandigarh, India: Dr. B.N. Datta. La Habana, Cuba: Prof. J.E. Fernández-Britto. Heidelberg, Alemania: Prof. G. Mall y Dr. I. Siemens. Hong Kong: Prof. F.C.S. Ho y Dr. L.J. McGuire. Ibadan, Nigeria: Prof. T.A. Junaid. Kaunas, Lituania: Prof. E. Stalioraityte y Z. Januskevicius. Ciudad de México, México: Dres. L. Cueto y C. Posadas R. Peradeniya, Sri Lanka: Dr. S. Mendis. Riga, Letonia: Dr. V.A. Volkov. Siena, Italia: Profs. G. Weber, G. Bianciardi y P. Tanganelli. Tashkent, Uzbekistán: Dr. M.S. Abdullakhodjaeva. Tokio, Japón: Dr. T. Ishii. Yaoundé, Camerún: Dr. A. Mbakop.