Proteína C reactiva y otros marcadores de inflamación en la predicción de enfermedades cardiovasculares en mujeres
C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women
P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J.E. Buring y N. Rifai
N Engl J Med 2000; 342: 836-843
Fundamento. Dado que se considera que la inflamación desempeña un papel en la patogenia de acontecimientos cardiovasculares, se ha propuesto la determinación de los marcadores de la inflamación como método para mejorar la predicción del riesgo de estos acontecimientos.
Métodos. Llevamos a cabo un estudio prospectivo, de casos y controles entre 28.263 mujeres posmenopáusicas aparentemente sanas durante un período de seguimiento medio de 3 años para evaluar el riesgo de acontecimientos cardiovasculares asociado con los valores basales de los marcadores de inflamación. Los marcadores incluyeron la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-PCR), valores séricos de amiloide A, interleucina-6 y molécula soluble de adhesión intercelular (sICAM-1). También estudiamos la homocisteína y diversas determinaciones de lípidos y lipoproteínas. Los acontecimientos cardiovasculares se definieron como la muerte por coronariopatía, infarto de miocardio no fatal o ictus, o la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria.
Resultados. De los 12 marcadores determinados, la hs-PCR fue el predictor univariado más potente de riesgo de acontecimientos cardiovasculares; el riesgo relativo de acontecimientos para mujeres en el cuartil superior comparado con el cuartil inferior para este marcador fue de 4,4 (intervalo de confianza del 95%, 2,2 a 8,9). Otros marcadores asociados significativamente con el riesgo de acontecimientos cardiovasculares fueron los valores séricos de amiloide A (riesgo relativo para el cuartil superior comparado con el inferior, 3,0), sICAM-1 (2,6), interleucina-6 (2,2), homocisteína (2,0), colesterol total (2,4), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) (2,4), apolipoproteína B-100 (3,4), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) (0,3) y cociente colesterol total:colesterol HDL (3,4). Los modelos de predicción que incorporaron los marcadores de inflamación además de los lípidos fueron significativamente mejores en la predicción del riesgo que los modelos basados sólo en los valores de lípidos (p < 0,001). Los valores de hs-PCR y los valores séricos de amiloide A fueron predictores significativos del riesgo incluso en el subgrupo de mujeres con valores de colesterol-LDL inferiores a 130 mg/dl (3,4 mmol/l), el objetivo de prevención primaria establecido por el National Cholesterol Education Program. En los análisis multivariados, los únicos marcadores plasmáticos que predijeron de manera independiente el riesgo fueron la hs-PCR (riesgo relativo para el cuartil superior comparado con el inferior, 1,5; intervalo de confianza del 95%, 1,1 a 2,1) y el cociente colesterol total:colesterol HDL (riesgo relativo, 1,4; intervalo de confianza del 95% 1,1 a 1,9).
Conclusiones. La adición de la determinación de la proteína C reactiva al cribado basado en los valores de lípidos podría proporcionar un mejor método para identificar a mujeres con riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
COMENTARIO
Evidencias recientes derivadas de estudios experimentales, epidemiológicos y clínicos, han rescatado el concepto de la participación de los procesos inflamatorios en el desarrollo de la arteriosclerosis1. Tanto es así, que existen diversos marcadores de inflamación o hemostasia que han sido utilizados en diferentes tipos de estudios para detectar el grado de enfermedad o incluso para predecir la ocurrencia de accidentes futuros. Entre estos marcadores destaca la concentración de la proteína C reactiva (PCR). La proteína C reactiva es un miembro de la familia de proteínas pentraxínicas, caracterizada por tener una estructura pentamérica cíclica y simetría radial2. Está formada por cinco protómeros de 24 kD y 206 aminoácidos, que están unidos entre sí mediante enlaces no covalentes y tiene capacidad de unirse a una gran variedad de sustancias como fosfocolina, fibronectina, cromatina, histonas y ribonucleoproteínas, aunque su papel fisiológico no está bien establecido3.
Si bien se conoce desde hace muchos años que las elevaciones de la concentración de la proteína C reactiva (hasta 100-1.000 veces por encima de los valores considerados como normales) son indicativas de la existencia de una situación de fase aguda (como es el caso de una infección bacteriana), recientemente, y con la aparición de métodos ultrasensibles para su determinación4 (PCR de alta sensibilidad, hs-PCR), han surgido diferentes evidencias que apoyan firmemente el valor de la elevación de la concentración de esta proteína (dentro de un rango de concentraciones inferior a 10 mg/l) como un marcador de riesgo coronario. No obstante, hasta el momento la mayor parte de los estudios prospectivos realizados lo habían sido en varones de mediana edad5,6.
En el presente trabajo se analiza la concentración de proteína C reactiva y otros marcadores de inflamación (interleucina-6, amiloide A sérico, sICAM) en un amplio grupo de mujeres posmenopáusicas sometidas a un ensayo clínico para estudiar el valor preventivo de la aspirina y la vitamina E sobre el desarrollo de enfermedad cardiovascular. El diseño del subestudio de los marcadores de inflamación es del tipo caso-control, para lo cual se seleccionaron todas aquellas mujeres de las que se disponía de una muestra de sangre basal y que habían desarrollado un accidente isquémico en los 3 años de seguimiento del estudio, y a un grupo control (2:1 en número, con respecto a los casos) de la misma edad y consumo de tabaco que los casos.
Entre los resultados obtenidos destaca que en el análisis univariado la mayoría de los marcadores de inflamación estudiados (hs-PCR, interleucina-6, amiloide A sérico, sICAM-1) eran significativamente diferentes en condiciones basales entre casos y controles. Por su parte, entre los marcadores lipídicos únicamente no había diferencias entre las concentraciones de apoAI y Lp(a). Cuando se intentan analizar las correlaciones entre concentraciones de marcadores lipídicos y de inflamación, se detecta que tan sólo una pequeña parte de la variabilidad de las concentraciones de cualquier marcador de inflamación está justificada por la variabilidad de los parámetros lipídicos. Cuando se intentan independizar los valores predictivos de cada una de las mediciones realizadas, se observa que los únicos predictores de riesgo independientes son la relación de colesterol total/colesterol-HDL y la concentración de hs-PCR, sin que ninguno de los marcadores de inflamación restantes añadan información a la ofrecida por la concentración de hs-PCR. Por otra parte, cada uno de los marcadores de inflamación utilizados aumenta significativamente el valor predictivo de los parámetros lipídicos.
Por otra parte, cuando se estudian de forma separada aquellas mujeres cuyas concentraciones basales de colesterol-LDL eran inferiores a 130 mg/dl, se observa que en ellas los marcadores de inflamación siguen siendo capaces de detectar el aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Todos estos resultados extienden el valor, encontrado en varones, de la hs-PCR y otros indicadores de inflamación como marcadores de riesgo cardiovascular a las mujeres posmenopáusicas, y ofrecen nuevas posibilidades en el diagnóstico del riesgo coronario. La determinación de hs-PCR en este estudio ha sido realizada a través de un ensayo comercial, perfectamente estandarizado y relativamente poco costoso (en el rango de la mayoría de las determinaciones de este tipo en laboratorio clínico). Este hecho, junto con que el tratamiento hipolipemiante que reduce el riesgo coronario también reduce su concentración7, permite suponer que su aplicación en la práctica clínica puede añadir un importante valor en la detección de individuos de alto riesgo. No obstante, parece necesario que previamente se desarrollen recomendaciones claras acerca de las decisiones a tomar en virtud de las concentraciones de hs-PCR encontradas (una vez que su valor como marcador parece perfectamente claro).
Por lo que respecta al resto de indicadores de inflamación, su valor clínico está mucho menos claro. Los resultados no son homogéneos con los encontrados en otros estudios, e incluso en el actual no añaden información a la aportada por la concentración de hs-PCR. Por este motivo, y por la alta probabilidad de que en realidad estén midiendo el mismo fenómeno, aunque con menor sensibilidad y estabilidad, no parece que aporten ningún valor clínico adicional.
J.A. Gómez Gerique
Bibliografía
1.Nieto F. Infections and atherosclerosis: new clues from an old hypothesis? Am J Epidemiol 1998; 937-948.
2.Healy H, Westhuyzen J. Biology and relevance of C-reactive protein in cardiovascular and renal disease. Ann Clin Lab Sci 2000; 30: 133-143.
3.Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, Niessen HWM, Verheugt FWA, Wolbink GJ et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor. More than an epiphenomenon? Circulation 1999; 100: 96-102.
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6.Rhode LEP, Hennekens CH, Ridker PM. Survey of C-reactive protein and cardiovascular risk factors in apparently healthy men. Am J Cardiol 1999; 84: 1018-1022.
7.Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Braunwald E, for the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999; 100: 230-235.
La sustitución de las grasas monoinsaturadas por nueces mejora el perfil sérico de lípidos de varones y mujeres con hipercolesterolemia. Ensayo aleatorizado, cruzado
Substituting walnuts for monounsaturated fat improves the serum lipid profile of hypercholesterolemic men and women. A randomized crossover trial
D. Zambón, J. Sabaté, S. Muñoz, B. Campero, E. Casals, M. Merlos, C. Laguna y E. Ros
Ann Intern Med 2000; 132: 538-546
Fundamento. Se ha mencionado que las nueces reducen los valores séricos de colesterol en varones jóvenes normales.
Objetivo. Evaluar la aceptabilidad de las nueces y sus efectos sobre los valores séricos de lípidos y la oxidabilidad de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en individuos hipercolesterolémicos sibaritas.
Diseño. Ensayo aleatorizado, cruzado, sobre alimentación.
Ámbito. Clínica de lípidos de un hospital universitario.
Pacientes. Un total de 55 varones y mujeres (edad media, 56 años) con hipercolesterolemia poligénica.
Intervención. Una dieta mediterránea de reducción del colesterol y una dieta de energía y contenido de grasas similar en la que las nueces sustituyeron aproximadamente el 35% de la energía obtenida a partir de la grasa monoinsaturada. Los pacientes siguieron cada dieta durante 6 semanas.
Determinaciones. Ácidos grasos unidos a lipoproteínas de baja densidad (para evaluar el cumplimiento), valores séricos de lípidos, lipoproteína (a), y resistencia LDL al estrés oxidativo in vitro.
Resultados. Completaron el ensayo 49 individuos. La dieta con nueces fue bien tolerada. Las dietas planificada y observada fueron muy similares. Comparada con la dieta mediterránea, la dieta con nueces produjo cambios medios del 4,1% de los valores de colesterol total, el 5,9% de los valores de colesterol LDL, y el 6,2% de los valores de lipoproteína (a). Las diferencias medias de los cambios de los valores séricos de lípidos fueron de 0,28 mmol/l (IC del 95%, 0,43 a 0,12 mmol/l), (10,8 mg/dl [16,8 a 4,8 mg/dl]) (p < 0,001) para el valor de colesterol total, 0,29 mmol/l (IC del 95%, 0,41 a 0,15 mmol/l) (11,2 mg/dl [16,3 a 6,1 mg/dl]) (p < 0,001) para el valor de colesterol LDL, y 0,021 g/l (IC del 95%, 0,042 a 0,001 g/l) (p = 0,042) para el valor de lipoproteína (a). Los cambios de los lípidos fueron similares en varones y mujeres excepto para los valores de lipoproteína (a), que sólo disminuyeron en varones. Las partículas de lipoproteínas de baja densidad se enriquecieron con ácidos grasos poliinsaturados a partir de las nueces, pero se preservó su resistencia a la oxidación.
Conclusión. La sustitución de parte de las grasas monoinsaturadas por nueces en una dieta mediterránea de reducción del colesterol disminuyó los valores de colesterol total y colesterol LDL en varones y mujeres con hipercolesterolemia.
COMENTARIO
Los primeros estudios experimentales orientados a evaluar el efecto del consumo de frutos secos (nueces y almendras) sobre los lípidos y lipoproteínas plasmáticas se publicaron a principios de los años noventa1. Se observó una disminución significativa del colesterol total (CT) y del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) asociada al consumo de frutos secos. Posteriormente, se han realizado estudios similares1-3 en diferentes países, con diferentes diseños y características y, en algunos de ellos, ensayando otros frutos secos (nueces de macadamia, cacahuetes, pistachos). En general, se han obtenido los mismos resultados respecto al efecto sobre el CT y el cLDL. En estos estudios, los frutos secos y otros alimentos se utilizaron para modificar el contenido y el perfil lipídico de las dietas y, por tanto, no valoraban exactamente el efecto de su consumo.
A estas observaciones se añadieron los resultados de dos estudios epidemiológicos de cohortes4, el Adventist Health Study (AHS) y también el Iowa Women's Health Study (IWHS), que notificaron un efecto protector del consumo de nueces en relación con el riesgo de padecer cardiopatía isquémica (CI). Estos resultados son coherentes con las observaciones de los estudios experimentales anteriormente comentados, ya que niveles altos de CT y de cLDL y bajos niveles de cHDL están asociados con un mayor riesgo de arteriosclerosis y CI.
En este contexto, el trabajo de Zambón et al aporta más datos a través de un estudio experimental bien controlado cuyo objetivo explícito es valorar el efecto del consumo de nueces. Los resultados del estudio confirman las observaciones registradas hasta la fecha y aportan dos resultados novedosos: a) la resistencia a la oxidación de las LDL se mantiene pese a que se enriquecen en ácidos grasos poliinsaturados y la concentración de alfatocoferol en LDL permanece constante, y b) la leve disminución de los valores de lipoproteína (a) (Lp[a]) en determinados grupos (varones e individuos con valores mayores de 0,3 g/l). El primero de ambos resultados contradice la posibilidad de que el aporte de ácidos grasos poliinsaturados asociado al consumo de nueces pueda producir un incremento de daño oxidativo con posibles efectos aterogénicos. Plantea, además, la posibilidad de que otras sustancias bioactivas presentes en las nueces intervengan como antioxidantes protectores de las lipoproteínas plasmáticas. Respecto al segundo resultado, se sabe que la Lp(a) es un factor determinante del riesgo de padecer cardiopatía coronaria. La disminución de sus niveles podría estar relacionada con los ácidos grasos n-3 presentes en la nuez y contribuiría a explicar la disminución del riesgo cardiovascular asociada a su consumo.
El hecho de que los resultados de estudios sobre el efecto del consumo de nueces se reproduzcan en grupos de sujetos con diferentes patrones alimentarios añade solidez a la hipótesis de que la causa pueda estar en algunos compuestos presentes en las nueces y otros frutos secos. Por otro lado, tal como apuntan los autores, utilizando ecuaciones lineales predictivas elaboradas hasta la fecha, se observa que el efecto del consumo de nueces sobre las lipoproteínas plasmáticas es superior al que vendría explicado exclusivamente por el cambio del perfil lipídico de la dieta que las ha incluido. Cabe precisar que estas ecuaciones asumen implícitamente que los cambios en los diferentes ácidos grasos poliinsaturados de la dieta tienen el mismo efecto sobre las fracciones de colesterol plasmático. Aun así, es posible que al efecto observado contribuyan también diferentes compuestos presentes en los frutos secos (micronutrientes, arginina, polifenoles, esteroles, etc.) cuyo papel en este contexto está aún por dilucidar1.
El estudio comentado junto con otros realizados hasta la fecha aportan más información sobre el efecto del consumo de frutos secos y permiten plantear nuevas hipótesis que deben ser puestas a prueba con nuevos diseños experimentales. Estas nuevas hipótesis hacen referencia al papel de los componentes no lipídicos y de los ácidos grasos n-3 de origen vegetal en los efectos observados, y a la modificación de los niveles de Lp(a) a través de la dieta. También es preciso realizar estudios epidemiológicos que confirmen estas observaciones a escala de poblaciones y, a través de los biomarcadores adecuados, determinar cuál es la causa de los efectos observados sobre el riesgo cardiovascular. Por supuesto, también será necesario en esta etapa disponer de más información acerca de la composición de los frutos secos en compuestos no nutricionales pero biológicamente activos1.
A. Farran
Bibliografía
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Estudio prospectivo sobre calidad de la dieta y mortalidad en mujeres
A prospective study of diet quality and mortality in women
A.K. Kant, A. Schatzkein, B.I. Graubard y C. Schairer
JAMA 2000; 283: 2109-2115
Contexto. La mayor parte de estudios sobre dieta y asistencia sanitaria han prestado atención al papel de los nutrientes, alimentos, o grupos de alimentos individuales en la prevención o promoción de la enfermedad. Pocos estudios han abordado los efectos sobre la salud de los patrones dietéticos, que incluyen combinaciones complejas de alimentos que contienen múltiples nutrientes y no nutrientes.
Objetivo. Examinar la asociación de la mortalidad con un índice de calidad de dieta multifactorial.
Diseño y ámbito. Datos de la fase 2 (1987-1989) de un estudio de cohorte prospectivo sobre cribado del cáncer de mama, el Breast Cancer Detection Demonstration Project, con un seguimiento mediano de 5,6 años.
Participantes. Un total de 42.254 mujeres (edad media, 61,1 años) que completaron la parte del sondeo del cuestionario sobre frecuencia de alimentos.
Principales parámetros analizados. Mortalidad de todas las causas por cuartil de puntuación del alimento recomendado (RFS [Recommended Food Score]); suma del número de alimentos recomendados según las directrices dietéticas actuales (fruta, verdura, cereales, productos lácteos semidesnatados, y carnes magras y aves) que en el cuestionario se indicó que se había consumido como mínimo una vez a la semana, para una puntuación máxima de 23).
Resultados. En la cohorte se produjeron 2.065 muertes debidas a todas las causas. La RFS se asoció inversamente con la mortalidad de todas las causas. Comparado con los del cuartil inferior, en los individuos de los cuartiles superiores de las RFS se identificaron riesgos relativos de mortalidad de todas las causas de 0,82 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,73-0,92) para el cuartil 2, 0,71 (IC del 95%, 0,62-0,81) para el cuartil 3, y 0,69 (IC del 95%, 0,61-0,78) para el cuartil 4 ajustado para la educación, etnia, edad, índice de masa corporal, estado del hábito tabáquico, consumo de alcohol, nivel de actividad física, utilización de hormonas durante la menopausia, e historia de enfermedad (*21 para la tendencia = 35,64, p < 0,001 para la tendencia).
Conclusiones. Estos datos sugieren que el patrón dietético caracterizado por el consumo de alimentos recomendados en las directrices dietéticas actuales se asocia con una disminución del riesgo de mortalidad en mujeres.
COMENTARIO
El artículo comentado describe uno de los pocos estudios que en los últimos años se han llevado a cabo con la finalidad de examinar el papel patogénico de la dieta como tal, o dicho de otra forma, la relación entre la calidad de la dieta y la enfermedad. Si bien son numerosas las aportaciones que en la segunda mitad de este siglo se han realizado en el establecimiento de la posible relación entre la dieta y la salud, muy pocos estudios han planteado dicha pregunta en su contexto real, limitándose al análisis de nutrientes o alimentos de forma aislada. Aunque este paso no deja de ser necesario, siendo resultado de la propia evolución del conocimiento, resulta artificial por cuanto no refleja la forma en la que el ser humano se alimenta, siguiendo patrones dietéticos o combinaciones de alimentos, y por tanto, tampoco refleja la forma real en la que estos alimentos influyen sobre la salud de los individuos.
El presente estudio extrapola la pregunta de investigación a escenarios más reales, planteándose el seguimiento de una cohorte de 42.254 mujeres americanas de entre 40 y 93 años durante los años 1987-1989 (segunda fase del estudio Breast Cancer Detection Demostration Project [BCDDP]) con objeto de examinar la relación existente entre la calidad de la dieta y la mortalidad general y específica por causa de muerte.
La calidad de la dieta se midió mediante una escala (Recomended Food Score [RFS]) elaborada a partir del cuestionario de frecuencia alimentaria recogido durante esta segunda fase del estudio. De los 63 ítems de los que constaba dicho cuestionario se seleccionaron los 23 que mejor representan los estándares actuales de dieta saludable, es decir, consumo de verduras, frutas, carnes magras, pescados, cereales y lácteos. La puntuación final se obtuvo de la suma de los 23 ítems que el sujeto hubiera consumido al menos una vez a la semana durante el último año, evitando así alusiones a cantidades consumidas, con lo que el riesgo de sesgo de memoria presente en este tipo de registros quedaba de alguna forma reducido.
El tiempo de seguimiento se calculó para cada participante a partir de la fecha de realización del cuestionario y hasta el siguiente contacto en la fase 3 del estudio o, en el caso de salidas prematuras por fallecimiento u otras razones, hasta la fecha del último contacto, obteniéndose una mediana de 5,6 años.
Para el análisis de la relación entre la calidad de la dieta (RFS) y la mortalidad se utilizó el modelo proporcional de Cox incluyendo como covariables los principales factores de confusión que podrían intervenir en dicha asociación (edad, raza, nivel de estudios, IMC, hábito tabáquico, consumo de alcohol, ingesta calórica, antecedentes personales de cáncer, enfermedades cardiovasculares o diabetes, tratamiento hormonal posmenopáusico y actividad física). Los resultados obtenidos sobre la calidad de la dieta (RFS) se categorizaron en cuartiles, comparándose los riesgos de mortalidad de cada uno de los tres superiores con los del cuartil inferior.
El perfil obtenido para aquellos sujetos con dietas de mejor calidad (valores RFS mayores) es el siguiente: mujeres de edad ligeramente superior, con niveles de educación superiores, con mayor actividad física, con tendencia al consumo de alcohol y al uso de suplementos vitamínicos y con menor probabilidad de ser fumadoras habituales. Estas dietas de mejor calidad se caracterizan por presentar también los mayores contenidos calóricos, a expensas de un mayor aporte calórico de proteínas e hidratos de carbono. Curiosamente las calorías procedentes de las grasas son sensiblemente menores en comparación con las dietas de valores RFS inferiores.
En cuanto a la relación con la mortalidad, los resultados del estudio sugieren que las mujeres con mejor calidad de la dieta, es decir, las que consumen habitualmente frutas, verduras, cereales, carnes magras y lácteos descremados, tienen menor riesgo de mortalidad. En concreto las que mejor se ajustan a las recomendaciones actuales de dieta saludable tienen un 30% menos de riesgo (ajustado por las distintas covariables mencionadas) de mortalidad por cáncer, cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular que las que se encuentran en los niveles RFS inferiores. El mayor descenso en el riesgo de mortalidad se encontró al pasar del primero al segundo cuartil con medianas en los valores RFS de 7 y 10 puntos, respectivamente.
El artículo sugiere también la necesidad de recomendar una mínima ingesta calórica que asegure la variabilidad de la dieta y, en definitiva, la ingesta adecuada de los macro y micronutrientes necesarios para el correcto funcionamiento del organismo. Por ejemplo, los resultados del estudio muestran cómo la ingesta calórica media en el cuartil 4 equivalía al 131% de la correspondiente al cuartil 1 y sin embargo los consumos de fibra, vitamina C, folatos y carotenos equivalían al 200, 230, 181 y 253%, de sus respectivos valores medios en el cuartil 1.
M.A. Graciani