Objetivo. Estudios recientes han sugerido que los agonistas dobles del receptor activador del proliferador de peroxisomas (PPAR) α/γ están asociados a episodios cardiovasculares adversos. El objetivo de este estudio fue investigar las acciones del agonista PPARα/γ no-tiazolidinediona, el compuesto 3q, en el desarrollo de la placa en ratones knockout en la apolipoproteína E (apoE KO), un modelo reconocido de desarrollo acelerado de placa.
Métodos. Ratones macho apoE KO de 6 semanas de edad fueron aleatorizados y recibieron el agonista doble PPARα/γ, el compuesto 3q (3 mg/kg/día), el agonista PPARγ, rosiglitazona (20 mg/kg/día), el agonista PPARα, gemfibrozilo (100 mg/kg/día) por sonda gástrica o ningún tratamiento durante 20 semanas (n = 12/ grupo).
Resultados. Gemfibrozilo y rosiglitazona redujeron significativamente el área de la lesión. Sin embargo, el compuesto 3q se asoció a un incremento de 3 veces el área total de la placa (frente a control, p < 0,001). Este dato se asocia con una sobreexpresión de diversos marcadores de placa inestable como la molécula de adhesión de células vasculares-1 (3,5 veces, p < 0,001), la selectina P (3,4 veces, p < 0,001), la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (3,4-veces, p < 0,001) así como el receptor scavenger CD36 (2 veces, p < 0,01). Estos efectos dispares fueron observados con el agonista PPAR doble a pesar de la bajada de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y la mejora en la sensibilidad a la insulina en un grado similar a los agonista PPARα y PPARγ usados individualmente.
Conclusión. El aumento del proceso aterosclerótico tras el tratamiento con el agonista doble PPARα/γ coincide con recientes hallazgos clínicos. Estos datos proporcionan una base importante para un mayor estudio acerca de la utilidad y seguridad de próximas combinaciones.
COMENTARIOLos receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPAR) son receptores nucleares que actúan como factores de transcripción sobre numerosos genes específicos tras heterodimerízacíón con el receptor de retínoídes X. PPARα y PPARγ pueden ser activados por diferentes agonistas. El PPARα participa principalmente en la oxidación de ácidos grasos y está expresado en el hígado, riñón y el músculo esquelético.PPARγ está vinculado con la diferenciación de adipocitos y con la sensibilidad a la insulina y ambos se expresan en células de músculo liso vascular. El PPARα es activado por ligandos naturales, como ácidos grasos y eicosanoides, y por ligando sintéticos, los fibratos hipolipemiantes. Los activadores selectivos de los PPARγ son los sensibilizadores de la insulina, las tiazolidinedionas o glitazonas como troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona. Ambos agonistas se han usado ampliamente de forma individual en la práctica clínica ya que han demostrado tener efectos pleiotrópicos (acciones antiproliferativas, antioxidantes y antifibróticas), independientes de sus acciones en el control glucémico y lipídico. Por ello, cabría pensar que la combinación de estos agonistas selectivos, PPARα o γ ofrecerá efectos beneficiosos combinados por la activación de ambos receptores nucleares. El desarrollo de PPARα/γ dobles podría resultar teóricamente interesante en la terapéutica y la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares y otras condiciones patológicas. En un estudio previo, Calkin et al1estudiaron las posibles acciones renoprotectoras de los PPAR independientes de los efectos en la homeostasis lipídica y glucídica en ratones diabéticos knockout para la apoE. El tratamiento con los agonistas PPARα o γ de manera individual o con el agonista PPARα/γ doble, el compuesto 3q, disminuyeron de manera significativa la glomerulosclerosis, la fibrosis tubulointersticial y la acumulación de colágeno tipo IV en este modelo de diabetes experimental. Sin embargo, recientes estudios en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 han sugerido que el tratamiento con muraglitazar, un agonista PPARα/γ doble, podría estar asociado con un mayor riesgo de presentar episodios cardiovasculares adversos (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular)2.
Con estos antecedentes, el trabajo de Calkin et al intenta clarificar si los agonistas PPARα/γ dobles tienen efectos directos en la aterogénesis en un modelo experimental de resistencia a la insulina y dislipemia. Para ello utilizaron ratones knockout para la apoE tratados con un agonista PPARα/γ doble durante 20 semanas. Los datos de este estudio muestran que el tratamiento con los agonistas selectivos PPARα y PPARγ (gemfibrozilo y rosiglizazona, respectivamente) ejerció los efectos beneficiosos esperados de cada uno de ellos en estos ratones. El tratamiento con el agonista doble redujo los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), así como colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y aumentó la concentración plasmática de triglicéridos. Además, el compuesto 3q del PPAR doble aumentó la sensibilidad a la insulina y mejoró el control glucémico. Estos resultados se asociaron a un incremento del área de la placa aterosclerótica, así como un aumento significativo en la expresión vascular de diversos marcadores asociados a la inestabilidad de la placa, como VCAM-1, MCP-1, selectina-P y CD36 en ratones apoE KO. Asimismo, diversos estudios preclínicos con otros agonistas PPARα y PPARγ han demostrado una gran variedad de efectos tóxicos cardiovasculares3–6. Esta toxicidad podría haber contribuido a los resultados encontrados por Calkin et al, estimulando el proceso aterogénico en este modelo de ratón. Los mecanismos por los cuales las acciones de los agonistas dobles son o no iguales a las acciones independientes de los PPAR siguen sin estar bien establecidos. A pesar de la disminución de los valores plasmáticos de LDL, el componente 3q aumentó los valores plasmáticos de triglicéridos y disminuyó los de HDL en el modelo de ratón apoE KO. Estos datos son contradictorios con los descritos en la bibliografía, ya que el agonista PPARα/γ doble tendría que estimular la beta oxidación de los ácidos grasos en el hígado y, como consecuencia, disminuir los valores de triglicéridos, así como activar la expresión de los genes que codifican para la apo-AI y apo-AII, aumentando la producción de partículas HDL. Por ello, los datos obtenidos en el perfil lipídico en este estudio podrían sugerir alguno de los mecanismos por los cuales se estimule la expresión de diversas moléculas de adhesión y la formación de la placa aterosclerótica en este modelo animal.
En resumen, los resultados de este estudio demuestran que el tratamiento con el agonista PPARα/γ doble tiene efectos cardiovasculares adversos y, junto con los datos obtenidos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con muraglitazar, apoyan la idea de nuevos y urgentes estudios que exploren la utilidad y seguridad del uso de estos agonistas dobles.