El receptor activado por proliferadores peroxisómicos tipo gamma (PPAR-γ) es un regulador transcripcional del metabolismo; su actividad puede modularse por unión directa de lípidos de la dieta. La variante génica del PPAR-γ más común en humanos, Ala12, se asocia con hipertrigliceridemia posprandial en pacientes con síndrome metabólico, aunque está aún por determinar el mecanismo por el cual este polimorfismo afecta a la homeostasis lipídica. Mediante la utilización de células mononucleares de sangre periférica (PBMC), estudiamos el efecto de los polimorfismos Pro12 y Ala12 en la expresión de los genes PPAR-γ y factor nuclear kappa B antes y a las 3 y 4 h de una sobrecarga de grasa. También estudiamos diversas variables bioquímicas y de estrés oxidativo. La mayoría de indicadores de estrés oxidativo fueron superiores, antes y después de la sobrecarga de grasa, en los pacientes con síndrome metabólico que en los individuos sanos. Los pacientes también difirieron, dependiendo de si presentaban la variante Pro 12 o Ala 12 en las PBMC; la expresión de PPAR-γ fue menor en los individuos sanos en comparación con los pacientes. Después de la sobrecarga de grasa, se estableció una correlación positiva entre los triglicéridos circulantes y la expresión de PPAR-γ (cociente = 0,617; p < 0,05), y se detectó una tendencia a la existencia de una correlación negativa entre la expresión de PPAR-γ y las concentraciones de 2 marcadores importantes de estrés oxidativo: la peroxidación lipídica plasmática (cociente = −0,224; p < 0,1) y las proteínas carboniladas (PCo) (cociente = −0,340; p < 0,1). Además encontramos diferencias entre los pacientes Pro12 y Ala12 en varios indicadores de estrés oxidativo, incluido un incremento en las PCo plasmáticas antes y después de la sobrecarga de grasa en los pacientes Ala12, pero no en los pacientes Pro12. Estos datos proporcionan evidencias de que la variante de secuencia Ala12 se asocia con un perfil metabólico peor que la Pro12, que se relaciona con diferencias en la expresión de PPAR-γ y al desequilibrio oxidativo tras la sobrecarga de grasa.
COMENTARIOEl receptor activado por proliferadores peroxisómicos PPAR-γ (del inglés peroxisome proliferator-activated receptor) desempeña un papel determinante en el control del metabolismo energético, dirigiendo los procesos de adipogenia y la utilización metabólica de la glucosa en los tejidos sensibles a la insulina. De hecho, hoy día utilizamos ligandos de PPAR-γ, las tizolidindionas o glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona), en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por vía oral, como fármacos que incrementan la sensibilidad de los órganos diana a los efectos de la insulina1.
La variante genética humana más común del PPAR-γ es el polimorfismo Pro12Ala, con una frecuencia poblacional que oscila entre el 2 y el 23%, dependiendo del origen étnico de la población estudiada. In vitro, el polimorfismo Pro12Ala presenta una capacidad menor de unión al ADN, con la consecuente reducción en la actividad transcripcional. En un metaanálisis relativamente reciente2se ha confirmado un incremento modesto (25%), pero significativo (p = 0,002), en el riesgo de diabetes en los portadores del alelo Pro, de forma que si la población humana presentara en su totalidad el alelo Ala, la prevalencia global de diabetes melitus tipo 2 se reduciría en un 25%. Esta asociación se ha ido confirmando en la mayoría de los estudios posteriores. En contraposición, hay numerosos estudios que indican la asociación del alelo Ala con un índice de masa corporal (IMC) mayor, especialmente para valores superiores a 27 de IMC, y una sensibilidad mayor a la influencia de factores dietéticos y al ejercicio aeróbico, de forma que en presencia de hábitos de vida poco saludables los portadores del alelo Ala presentarían un perfil metabólico peor3.
El artículo de Macías-González et al4, publicado en Journal of Nutrition, incide en esta problemática, y demuestra que, en presencia de una sobrecarga grasa, los pacientes con síndrome metabólico portadores del alelo Ala de PPAR-γ presentan una mayor reducción en la expresión de PPAR-γ en células mononucleares de sangre periférica producida por la hipertrigliceridemia posprandial, y una mayor alteración del equilibrio oxidativo, en comparación con pacientes con síndrome metabólico que no presentaban este polimorfismo de PPAR-γ4. Nos encontramos de nuevo ante 2 situaciones aparentemente contradictorias: el alelo Ala de PPAR-γ parece ser un factor de protección frente al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y, por otra parte, el alelo Ala de PPAR-γ parece ser un factor de predisposición que empeora la aparición de alteraciones metabólicas frente a situaciones "agresivas", como dietas inadecuadas, falta de ejercicio o enfermedades metabólicas, como el síndrome metabólico; condiciones, todas ellas, que a largo plazo favorecen el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. ¿Cómo se compaginan ambas situaciones? No lo sabemos y en ello estamos.