Comentarios bibliográficos

Fundamento. La ezetimiba, un fármaco inhibidor de la absorción del colesterol, reduce los valores del colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) cuando se añade a un tratamiento con estatinas. Sin embargo, no se conoce el efecto de ezetimiba en la progresión de la arteriosclerosis.

Métodos. Realizamos un estudio aleatorizado, doble ciego, de 24 meses de duración, que compara los efectos de 80mg/día de simvastatina con placebo o con 10mg de ezetimiba, en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. Se midió el grosor de la íntima-media de las paredes de las arterias carótidas y femorales mediante ultrasonografía en modo B. El desenlace primario fue el cambio medio del grosor de la íntima-media carotídea, definido como el promedio del grosor de la íntima-media medio de las paredes profundas de las arterias carótidas comunes, bulbo carotídeo y carótida interna de ambos lados.

Resultados. El desenlace primario (los cambios medios ± desviación estándar [DE] en el grosor de la íntima-media carotídea) fue de 0,0058 ± 0,0037mm en el grupo tratado sólo con simvastatina y de 0,0111 ± 0,0038mm en el grupo tratado con simvastatina más ezetimiba (tratamiento combinado) (p = 0,29). Desenlaces secundarios, consistentes con otras variables relacionadas con el grosor de la íntima-media de carótidas y femorales, no difirieron significativamente entre los grupos. Al final del estudio, la media ± DE en los valores de cLDL fue de 192,7 ± 60,3mg/dl en el grupo de simvastatina y de 141,3 ± 52,6mg/dl en grupo de tratamiento combinado (diferencia entre grupos del 16,5%; p < 0,01). Las diferencias entre los 2 grupos respecto de los valores de triglicéridos y proteína C reactiva fueron del 6,6 y el 27,5%, respectivamente, con una reducción mayor para el grupo de tratamiento combinado (p < 0,01 para ambas comparaciones). Los acontecimientos adversos y los perfiles de seguridad fueron similares en ambos grupos.

Conclusiones. En pacientes con hipercolesterolemia familiar, el tratamiento combinado de ezeti-miba más simvastatina no condujo a diferencias significativas en los cambios del grosor de la íntima-media, cuando se comparó frente a simvastatina en monoterapia, a pesar de descensos en los valores de cLDL y de la proteína C reactiva.

COMENTARIO

La irrupción en el mercado de la ezetimiba supuso el último gran avance en el tratamiento reductor de los valores de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), después de la introducción de las estatinas a finales de la década de los años ochenta. La adición de ezetimiba al régimen hipolipemiante con estatinas ha facilitado enormemente la consecución de objetivos de LDL que se sitúan en la actualidad muy por debajo de la barrera de los 100mg/dl. Su eficacia, tolerancia y grado bajo de efectos adversos la han situado como un tratamiento ampliamente prescrito, especialmente en poblaciones resistentes a estatinas (hipercolesterolemia familiar) y en los colectivos que requieren grandes descensos del colesterol (pacientes coronarios y diabéticos). En algunos países donde la combinación con simvastatina se encuentra comercializada en un solo comprimido, la penetración del fármaco ha sido espectacular, y ha presentado una prescripción de ezetimiba por 5 prescripciones de estatinas, esto es, una penetración del 20% del mercado¹.

El fundamento para el uso de ezetimiba, como para otros hipolipemiantes, reside en que se estima que cualquier reducción del cLDL se acompañará de una reducción en la frecuencia y la gravedad de la enfermedad vascular arteriosclerótica. Esta afirmación se basa en los estudios ya establecidos con estatinas y en otros estudios que no han incluido estos fármacos, como la colestiramina, el ácido nicotínico e, incluso, el bypass ileal. Para los estudios con estatinas, se estima una reducción de episodios del 20% por cada reducción de 1mmol (40mg/dl) en la concentración de cLDL². En los metaanálisis efectuados con fármacos no estatínicos, también se observa una reducción clara y significativa de los episodios cardiovasculares que están en relación con la reducción del cLDL³.

Por todo ello, no deja de ser sorprendente que el ENHANCE sea un estudio fallido, pues no hubo beneficios de la adición de ezetimiba a la dosis máxima de 80mg de sinvastatina en términos de progresión del grosor de la íntima-media carotídea, durante 2 años en pacientes con hipercolesterolemia familiar. Y todo ello a pesar del hecho que en el grupo de tratamiento combinado se alcanzó un valor medio de cLDL de 141mg/dl frente a los 192mg/dl del grupo tratado con sinvastatina en monoterapia. Así, es difícil explicar la no presencia de beneficio, como sería igualmente difícil explicar la ausencia de beneficio de una medida que redujera en 20mmHg la presión sistólica en términos de prevención del la enfermedad vascular o de la reducción de un 1% en la hemoglobina glucosilada en términos de la enfermedad microvascular.

Los autores del estudio han barajado 3 hipótesis: a) falta de resolución del ultrasonido carotídeo para detectar diferencias entre grupos; b) selección inadecuada de pacientes con hipercolesterolemia familiar, como ejemplo de pacientes de riesgo alto, y c) problemas potenciales del fármaco que pudiesen sobrepasar de forma hipotética el beneficio relacionado con el mayor descenso del cLDL. Las 2 primeras parecen poco probables, ya que en el estudio ASAP⁴se seleccionó la misma técnica y los mismos pacientes, aunque es cierto que los individuos del ASAP partían de grosor de la íntima-media basal superior a los pacientes del estudio ENHANCE. La tercera es sólo una hipótesis que sólo estudios con desenlace clínico, como el IMPROVE-IT, podrán confirmar. Hasta entonces, ¿qué papel debe jugar ezetimiba? En mi opinión, el estudio ENHANCE no cambia la actitud clínica, y ezetimiba deberá utilizarse en los individuos con hipercolesterolemia y riesgo vascular que no alcancen con estatinas en monoterapia los objetivos recomendados en las guías clínicas.