Efecto del tratamiento con simvastatina en la respuesta inmunitaria de los linfocitos T en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica

Objetivo

Conocer el patrón de expresión de citocinas en las poblaciones de linfocitos T en sangre de enfermos con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFH) sometidos periódicamente a aféresis de LDL y determinar el efecto del tratamiento combinado con simvastatina.

Pacientes y métodos

Antes de cada sesión de aféresis quincenal, en el período basal y durante el tratamiento con simvastatina (40 mg/día), se extrajeron muestras de sangre que se destinaron a la determinación de lípidos y apolipoproteínas en plasma, así como al análisis mediante citometría de flujo de la síntesis de IFN-γ, IL-4 e IL-2, en los linfocitos T CD8– (colaboradores) y CD8+ (citolíticos) tras la estimulación con PMA más ionomicina o LPS.

Resultados

El tratamiento con simvastatina produjo un descenso significativo en la concentración plasmática de cLDL (más de 80 mg/dl en promedio) y también de apo B, sin afectar al cHDL ni a la apo A-I. Las poblaciones linfocitarias eran similares en pacientes y en controles, y el tratamiento con simvastatina no alteró las proporciones de linfocitos colaboradores (Th) con respecto a la de citolíticos (Tc). En todos los casos, la activación con ionomicina y PMA indujo preferentemente la síntesis de IFN-γ, indicando la expresión de una respuesta típicamente Th1/Tc1. Esta respuesta fue variable en pacientes y controles, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La estimulación de la sangre con LPS también indujo la producción de IFN-γ en los linfocitos T, tanto CD8– como CD8+, aunque el número de células respondedoras era porcentualmente menor que con ionomicina y PMA. En el caso HFH-2, la respuesta al LPS en todas las ocasiones examinadas fue superior que en HFH-1 y que en controles, lo que muestra la mayor sensibilización de las células de este paciente. El tratamiento con simvastatina durante 18 semanas no produjo cambios significativos en el nivel de activación, determinado como expresión de CD69, ni en la síntesis de IFN-γ en ninguno de los tipos de linfocitos T y modelos utilizados.

Conclusiones

En estos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, con demostrada deficiencia de receptor LDL, el tratamiento con simvastatina a dosis de 40 mg/dl produce un importante descenso adicional de la colesterolemia con respecto a la aféresis de LDL, mientras que no perturba la respuesta inmunitaria, por lo que esta pauta terapéutica parece aconsejable para reducir el elevado riesgo aterogénico de estos pacientes.

Objective

To study cytokine expression profile of blood T lymphocytes from homozygous familial hypercholesterolemic (HFH) patients treated periodically with LDL apheresis and to determine the effects of simvastatin on this profile.

Method

Blood samples were drawn immediately before the bi-weekly apheresis sessions in two HFH patients, both in the basal period and during simvastatin treatment (40 mg/day), and used for quantification of lipids and apolipoproteins in plasma and analysis of intracellular cytokines (IFN-γ, IL-4 and IL-2) in T-helper (CD3+CD8–) and T-cytolytic (CD3+CD8+) cells after stimulation with ionomycin plus PMA or LPS alone. Analysis was performed by multiparameter flow cytometry.

Results

Treatment with simvastatin for 18 weeks significantly reduced LDL-cholesterol levels (more than 80 mg/dl on average) in these patients. A parallel reduction was also observed for apo B, with no changes in HDL cholesterol or apo A-I. T lymphocyte populations were similarly distributed in patients and controls, and simvastatin therapy did not alter this distribution. In all cases, activation with ionomycin plus PMA resulted in the preferential induction of IFN-γ, thereby indicating a Th1/Tc1 response. This response was variable in hypercholesterolemic patients and in controls; however, the differences were not statistically significant. LPS stimulation also induced IFN-γ production, both in CD8- and CD8+ T lymphocytes; however, the responding cells were notably fewer than when ionomycin and PMA were used as stimuli. In all studied samples, cells from patient HFH-2 responded to LPS more intensely than those from HFH-1 or controls, which indicate a greater sensitivity to this immune stimulus. Simvastatin therapy did not change this parameter significantly, as determined by CD69 expression and IFN-γ synthesis in any of the T-lymphocyte populations and models used.

Conclusions

In these HFH patients, with absolute LDL receptor deficiency, treatment with 40 mg/day simvastatin did not modify the immune response but produced an additional reduction in LDL-cholesterol levels, which may be beneficial for the management of these high-risk patients.