Antecedentes. La regulación de la contractilidad arterial es esencial para el control de la presión sanguínea. La GTPasa RhoA promueve vasoconstricción a través de la modulación del citoesqueleto de las células musculares lisas vasculares. Sin embargo, se ignora si otras vías Rho/Rac contribuyen a la regulación de la presión arterial.
Resultados. Estudiando un modelo de ratón hipertenso deficiente en el activador de Rho/Rac Vav2 hemos descubierto una nueva vía de señalización en la que participan Vav2, la GTPasa Rac1, y la serina/treonina quinasa Pak que contribuye a la relajación de los vasos sanguíneos desencadenada por el óxido nítrico y a la normotensión. Esta vía media la inhibición dependiente de Pak de la fosfodiesterasa tipo 5, un proceso que favorece la inactivación de RhoA y la subsiguiente despolimerización del citoesqueleto de F-actina de las células musculares lisas. La inactivación de la fosfodiesterasa tipo 5 requiere su interacción física con Pak1 autofosforilado, pero sorprendentemente, tiene lugar sin que se produzca transfosforilación detectable entre ambas proteínas. La administración de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 previno el desarrollo de hipertensión y enfermedad cardiovascular en los animales deficientes en Vav2, lo que demuestra que esta nueva vía interviene en la regulación de la presión arterial.
Conclusiones. En conjunto, estos resultados desvelan una de las causas del fenotipo cardiovascular de los ratones deficientes en Vav2, identifican una nueva vía de señalización Rac1/Pak1, y establecen un nuevo mecanismo que puede ayudar a entender mejor el control de la presión arterial en condiciones fisiológicas y en estados patológicos.
ComentarioAunque cada vez se dispone de más información a cerca de cómo los factores medioambientales predisponen a la hipertensión y a las enfermedades cardiovasculares, se conoce mucho menos sobre las bases genéticas de la enfermedad y las vías de señalización involucradas. De hecho, se han identificado pocos genes asociados con el desarrollo de la hipertensión a pesar de la intensa investigación clínica y básica en diferentes modelos animales, y de las enormes posibilidades que desde hace unos años nos brindan las ponentes técnicas de análisis genómico y proteómico. Por este motivo resultan especialmente relevantes los estudios del grupo del Dr. X. R. Bustelo de varios componentes de la familia Vav (Vav2 y Vav3)1–4. Inicialmente dichos estudios se centraron en la implicación de esta familia de oncoproteínas en la génesis y progresión del cáncer. Sin embargo, las proteínas Vav son enzimas dependientes de fosforilación en tirosinas que actúan como factores intercambiadores de nucleótidos de guanina (GEF, Guanine nucleotide Exchange Factors) y activan a las GTPasas Rho/Rac durante procesos de señalización celular; de este modo, participan en respuestas biológicas dispares, como cambios en el citoesqueleto, polaridad celular, ciclo celular, citoquinesis y tráfico de vesículas. Estas respuestas dependientes de GTPasas afectan la función de células individuales y promueven eventos multicelulares coordinados a nivel tisular. De hecho, cuando se desregulan las vías de señalización moduladas por Vav se favorece el desarrollo de patologías como el cáncer, inmunodeficiencias, y como se ha desvelado recientemente, enfermedades cardiovasculares. Efectivamente, en trabajos anteriores este grupo ya había demostrado que animales deficientes en Vav3 presentaban taquicardia, hipertensión arterial y marcado remodelado cardiovascular3. Los elevados niveles de catecolominas observados en dichos animales conducían a la activación del sistema renina-angiotensina, y a una pérdida progresiva de la homeostasis cardiovascular y renal. En relación a Vav2, también habían demostrado que la carencia de Vav2 presentaba un fenotipo de características similares a la sintomatología clínica de pacientes con hipertensión4. Desde el punto de vista funcional, el resultado más relevante del presente estudio de V. Sauzeau et al se deriva de la observación de que el óxido nítrico (NO) activa la fosforilación de Vav2, lo que sugiere que las proteínas Vav pueden ser activadas por mecanismos alternativos al esquema clásico dependiente de receptores transmembrana. De hecho, en el estudio se describe una nueva vía en la vasodilatación mediada por el NO en la que la fosforilación de Vav2 dependiente de NO conduce a la activación secuencial de Rac1 y Pak1. Pak1 activado promovería la inhibición de la fosfodiesterasa 2 (PDE5), favoreciendo de este modo la producción normal de cGMP y la consiguiente inactivación de la vía RhoA necesaria para que se produzca vasorelajación.
En resumen, en este trabajo del grupo del X. R. Bustelo se identifica una nueva ruta de señalización relevante en la regulación de la contractilidad arterial, en la que participan elementos cuya alteración puede dar lugar a problemas en la reactividad vascular y al desarrollo de hipertensión. Sin duda esta línea de investigación puede depararnos avances importantes en los próximos años, ya que expande el espectro de dianas terapéuticas sobre las que actuar para corregir alteraciones vasculares que cursan con una reactividad alterada al NO.