Heredabilidad de la maquinaria biosintética del tromboxano A2 y de la prostaglandina E2 en la población española

Vila L, Martinez-Perez A, Camacho M, Buil A, Alcolea S, Pujol-Moix N, et al. Heritability of thromboxane A2 and prostaglandin E2 biosynthetic machinery in a Spanish population. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:128–134.

Antecedentes. Las prostaglandinas juegan un papel crítico en patologías en las que intervienen la inflamación, la trombosis, la respuesta inmune y en el cáncer. Aunque algunos estudios sugieren que hay genes que determinan variabilidad de algunos fenotipos relacionados con los prostanoides, no se ha evaluado la influencia genética de dichos rasgos.

Métodos y resultados. En 308 individuos pertenecientes a 15 familias se evaluó la contribución relativa de la genética y de los factores ambientes en los fenotipos relacionados con la biosíntesis de prostanoides, la expresión de las formas isoenzimáticas de la ciclooxigenasa, la PGE-sintasa-1 microsomal y la TxA sintasa, y la producción por sangre total estimulada de tromboxano A₂ y prostaglandina E₂. Se cuantificaron los efectos de las covariables determinadas (como sexo, edad y consumo de tabaco), los genes, y las variables medioambientales compartidas por los miembros de una misma familia. La heredabilidad osciló de 0,406 a 0,634 para la expresión de los enzimas y de 0,283 a 0,751 para la producción de prostanoides.

Conclusiones. Estos resultados demuestran claramente la importancia de los factores genéticos en la variación de los fenotipos que componen las vías de síntesis de prostanoides. La presencia de un componente genético tan importante sugiere que sería posible localizar genes previamente desconocidos que influyen en la variación cuantitativa de estos fenotipos, algunos de los cuales afectan a múltiples aspectos de la biología celular y tienen importantes implicaciones clínicas.

Comentario

Las prostaglandinas (PG) y los tromboxanos (Tx) son prostanoides que intervienen en múltiples funciones celulares y ocupan un lugar destacado como moduladores de la reactividad vascular en condiciones fisiológicas y en estados patológicos¹. Si tenemos en cuenta que existen 10 series de prostaglandinas (A, B, etc.), cada una de las cuales se compone de 3 tipos según del ácido graso del que derivan, se entiende el enorme potencial de estos mediadores lipídicos que ejercen sus acciones a través de varios receptores específicos acoplados a proteínas G. La prostaciclina (PGI₂), por ejemplo, el principal prostanoide sintetizado por la vasculatura, actúa como una molécula vasoprotectora que entre otras funciones promueve la relajación de la musculatura lisa vascular (CMLV), e inhibe la agregación plaquetaria, la migración de monocitos, la adhesión de linfocitos y la proliferación de las CMLV. En contraposición, en el otro extremo del espectro de acciones biológicas de los prostanoides y tromboxanos se encontrarían el TxA₂, de efectos pro-agregantes y vasocontrictores, y la PGE₂ molécula implicada en inflamación que modula la expresión de metaloproteasas críticas en la estabilidad de las lesiones ateroscleróticas. Por tanto, los diferentes elementos implicados en la regulación de los enzimas que participan en la síntesis de estas moléculas pueden jugar un papel relevante en la fisiopatología de la aterosclerosis. Sin embargo, aunque numerosos estudios han puesto de manifiesto la relevancia de estas moléculas y la utilidad clínica de controlar farmacológicamente su síntesis, se tiene poca información sobre los factores que influyen sobre la maquinaria biosintética de TxA₂ y PGE₂. En este contexto, el objetivo del estudio de L. Vila et al ha sido evaluar las correlaciones genéticas y ambientales que subyacen a la expresión fenotípica de las proteínas responsables de la biosíntesis de TxA₂ y PGE₂. El estudio se centra en individuos pertenecientes a 15 familias extensas reclutadas para el estudio GAIT (Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia)². Los niveles de expresión de los principales enzimas implicados en la biosíntesis de los mediadores analizados (COX-1, COX-2, mPGES-1 y TxAS) mostraron una heredabilidad altamente significativa (0,406 a 0,634; una vez corregidos por los efectos de las covariables). Además, se apreciaron correlaciones genéticas positivas fuertes de TxAS con COX-2 y mPGES-1, lo que indica que dichos enzimas pueden ser regulados por un grupo de genes comunes.

En resumen, este estudio evidencia la gran importancia de los factores genéticos, que resultaron el determinante más importante de cuantos se analizaron, en la expresión de fenotipos relacionados con los prostanoides en la población española analizada. En cambio, los factores medioambientales no influyeron significativamente en dichos fenotipos. La relación de los parámetros analizados con la función plaquetaria, la reactividad vascular o con factores que condicionan la estabilidad de la placa, refuerzan la idea de que en la predisposición a sufrir eventos vasculares juega un papel muy destacado un factor de riesgo no modificable (la herencia genética).