Antecedentes. Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (también llamados estatinas) tienen efectos beneficiosos demostrados contra las enfermedades cardiovasculares. Datos recientes indican un papel protector para el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) en la aterosclerosis por la regulación del equilibrio entre inflamación y acumulación de matriz extracelular. Sin embargo, no hay estudios acerca del efecto de las estatinas en la vía TGFβ/Smad en células vasculares y en la aterosclerosis.
Metodología. Las estatinas aumentan la activación de la vía de Smad causada por el TGFβ en células musculares lisas vasculares en cultivo (VSMC). Además, las estatinas inducen la expresión del receptor TGFβ de tipo II (TRII) e incrementan la síntesis de TGFβ y las acciones dependientes del eje TGFβ/Smad. En este sentido, las estinas, a través de la activación de Smad, incrementan la susceptibilidad de las VSMC a la apoptosis inducida por el TGFβ, así como la producción de ECM mediada por este factor. Es bien conocido que dosis altas de estatinas inducen apoptosis en VSMC en cultivo en presencia de suero; sin embargo, el mecanismo preciso implicado en este efecto todavía no ha sido establecido. Hemos observado que la apoptosis inducida por las estatinas está mediada por la vía TGFβ/Smad. Finalmente, hemos descrito que la inhibición de RhoA es un mecanismo intracelular común implicado en los efectos de las estatinas. La relevancia in vivo de estos hallazgos se analizó en un modelo experimental de aterosclerosis, el ratón deficiente en apolipoproteína E: el tratamiento con atorvastatina aumentó la fosforilación de Smad3 y la sobreexpresión de TRII, asociado a una elevada deposición de ECM en las VSMC de las placas de ateroma, mientras no se detectó apoptosis.
Conclusiones. Las estatinas aumentan la vía TGFβ/Smad mediante la regulación de los valores de ligando, del receptor, de las vías de señalización principales y de las respuestas celulares de las VSMC, incluyendo apoptosis y acumulación de ECM. Nuestros descubrimientos muestran que la vía TGFβ/Smad es esencial en las acciones de las estatinas sobre las VSMC.
COMENTARIOLa reducción de las concentraciones de colesterol plasmático mediante el uso de inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa o estatinas ha demostrado su eficacia en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular1. Sin embargo, el beneficio clínico de la terapia con estatinas va más allá de su efecto hipolipemiante y se ha relacionado con la capacidad de estos fármacos de tener efectos vasculares beneficiosos directos (los llamados efectos pleiotrópicos)2. Diversos estudios han relacionado estos efectos con la capacidad de las estatinas de inhibir la síntesis de isoprenoides, en particular con la inhibición de GTPasas de la familia Rho. En el trabajo presentado por Rodríguez-Vita y colaboradores se describe cómo la activación del eje TGFβ/Smad, mediante la inhibición de la vía de RhoA/Rho cinasa, tiene un papel relevante en las acciones de las estatinas sobre la funcionalidad de las VSMC. Los autores muestran que en VSMC en cultivo las estatinas potencian la fosforilación de Smad 2 y 3 y la inducción de proteínas reguladoras de la ECM, como CTGF y PAI-1 causados por el TGFβ, así como incrementan la expresión del TGFβ y del receptor II para esta citocina. De hecho, los estudios desarrollados en el modelo de ratón deficiente en apolipoproteína E corroboran los resultados in vitro. En estos animales el tratamiento con atorvastatina reduce el tamaño de lesión y aumenta la fosforilación de Smad3y la expresión del receptor TRII, un fenómeno destacable, ya que la expresión de este receptor en células procedentes de placas ateroscleróticas es prácticamente nula3. Por lo tanto, estos resultados indican que las estatinas promueven la reversión del fenotipo de las VSMC hacia un fenotipo normal. Asimismo, la atorvastatina incrementa los valores de expresión de PAI-I y colágeno I en la cubierta fibrosa, aspecto este último que se ha relacionado con la estabilización de la lesión aterosclerótica. Si bien el colesterol inhibe la vía TGFβ/Smad4, los autores descartan que el efecto hipocolesterolemiante de la atorvastatina sea la causa de la regulación de esta vía, ya que las concentraciones de colesterol en los animales tratados continúan elevadas y los estudios in vitro indican la implicación de la inhibición de Rho GTPasas. Cabe destacar que el TGFβ participa en el mantenimiento de la estructura vascular. De hecho, la abolición de esta vía en modelos animales conduce a un incremento en la formación de lesiones en respuesta a estímulos proaterogénicos, así como da lugar a un fenotipo de placa más propenso a la rotura, mientras estrategias dirigidas a elevar la actividad de esta citocina previenen la formación de lesiones y promueven la transición a un fenotipo de placa estable5. Por lo tanto, estos datos indican que la inducción de la vía TGFβ/Smad en VSMC podría contribuir a los efectos vasculares beneficiosos de las estatinas al promover la deposición de matriz extracelular y limitar el desarrollo de lesiones.
Un aspecto destacable de este estudio es la caracterización por primera vez del mecanismo implicado en la capacidad de las estatinas de inducir muerte celular por apoptosis en VSMC. El estudio pone en evidencia el papel que la vía TGFβ/Smad, a través de la inhibición de RhoA, tiene en este fenómeno. Sin embargo, ni en este ni en otros modelos de aterosclerosis se ha conseguido demostrar la presencia de VSMC apoptóticas en la lesión y, por lo tanto, debe establecerse de forma más precisa la contribución de la apoptosis al desarrollo de aterosclerosis.
En resumen, el trabajo publicado por Rodríguez-Vita y colaboradores identifica un nuevo mecanismo por el cual las estatinas podrían modificar la funcionalidad vascular y contribuir a limitar la progresión de la lesión aterosclerótica.