Antecedentes. Las lesiones ateroscleróticas expresan la metaloproteinasa de matriz (MMP) 8, la cual posee actividad proteolítica tanto sobre proteínas de matriz, particularmente colágenos fibrilares, como sobre otras proteínas como la angiotensina (Ang) I.
Objetivo. Hemos estudiado si la MMP8 tiene una función en la aterogénesis.
Métodos y resultados. La inactivación de la MMP8 en ratones deficientes en apolipoproteína E, susceptibles al desarrollo de aterosclerosis, comporta una reducción sustancial de la formación de lesiones ateroscleróticas. Los análisis inmunohistoquímicos muestran que las lesiones ateroscleróticas de los animales deficientes en MMP8 presentan un menor contenido en macrófagos y un incremento en el contenido de colágeno. Los animales deficientes en MMP8 presentan una reducción en las concentraciones de Ang II y en la presión sanguínea, en concordancia con los resultados obtenidos en ensayos in vitro en los que se observa que la proteólisis de la Ang I por la MMP8 genera Ang II. Además, observamos que productos de la proteólisis de la Ang I mediada por la MMP8 incrementaron la expresión de la molécula de adhesión vascular (VCAM)-1 y que los ratones deficientes en MMP8 presentan una reducción en la expresión de VCAM-1 en las lesiones ateroscleróticas. Los estudios de microscopia intravital mostraron que en los animales deficientes en MMP8 disminuye el rodamiento y la adhesión de los leucocitos sobre el endotelio vascular. Asimismo, detectamos una asociación entre la variación génica de la MMP8 y el grado de aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria. En un estudio poblacional prospectivo se observó también una relación entre la variación génica de la MMP8, la concentración plasmática de VCAM-1 y la progresión de la aterosclerosis.
Conclusiones. Estos resultados indican que la MMP8 tiene un papel importante en la aterosclerosis.
COMENTARIOLas metaloproteinasas de matriz (MMP) son enzimas que degradan componentes estructurales de la matriz extracelular, pero también llevan a cabo el procesamiento proteolítico de citocinas y factores de crecimiento y, por lo tanto, regulan su actividad biológica. Por todo ello, las MMP participan de forma activa en el remodelado vascular asociado a la aterosclerosis y, de hecho, múltiples MMP se han implicado en el desarrollo de la lesión, en el que curiosamente estas proteasas pueden tener papeles divergentes1. La MMP8 procesa múltiples proteínas de matriz extracelular, particularmente colágeno I, y también proteínas no matriciales, como la Ang I. Esta MMP se sobreexpresa en células endoteliales, macrófagos y células musculares lisas de la lesión aterosclerótica2y sus concentraciones plasmáticas se asocian con la aterosclerosis y con un mal pronóstico cardiovascular3. En el estudio desarrollado por Laxton y colaboradores se pretende establecer si la MMP8 tiene un papel causal en la aterogénesis. Los autores observan que la inactivación de la MMP-8 reduce el grado de lesión aterosclerótica en ratones deficientes en apolipoproteína E bajo dieta rica en grasas, en los que se observa un menor infiltrado inflamatorio y un aumento en el contenido de colágeno I y, por lo tanto, promueve un fenotipo de placa más estable. Asimismo, disminuye el valor de Ang II, un efecto que estaría relacionado con la reducción en la proteólisis de Ang I derivada de la deficiencia en MMP8 y que se traduce en una menor presión sanguínea. La reducción en Ang II también se asocia a un valor más bajo de expresión de VCAM-1, hecho que no es sorprendente, ya que los estudios in vitro demuestran que la expresión de esta molécula de adhesión está regulada por la Ang II. De hecho, la disminución en VCAM-1 podría explicar, al menos en parte, el menor reclutamiento de leucocitos detectado mediante microscopia intravital en los animales deficientes en MMP8. Asimismo, los autores realizan un estudio de asociación en 2.000 pacientes con enfermedad coronaria en el que observan una asociación muy significativa entre el SNP rs1940475 de la MMP8 y el grado de aterosclerosis, por el cual el alelo T tiene una frecuencia menor en pacientes con más de un 50% de estenosis en 2 o 3 arterias coronarias que en pacientes con más de un 50% de estenosis en 1 coronaria. En concordancia, en pacientes del estudio Bruneck, un estudio poblacional prospectivo, se observa que el alelo T del SNP rs1940475 se asocia a un efecto protector contra la progresión de aterosclerosis carotídea durante un periodo de seguimiento de 10 años. En estos individuos, los valores de VCAM-1 soluble son inferiores en los pacientes portadores del alelo T. La presencia de este alelo da lugar a un cambio aminoacídico en el cimógeno de MMP8 que la hace menos susceptible a su activación y, por lo tanto, podría traducirse en concentraciones más bajas de proteína MMP8 activa, aunque este parámetro no fue evaluado en la cohorte de pacientes, así como tampoco lo fue el valor de Ang II, lo que imposibilitó la realización de más estudios de asociación. El trabajo de Laxton y colaboradores pone de manifiesto que la MMP8 tiene un papel clave en el desarrollo de aterosclerosis, no sólo derivado de su actividad proteolítica sobre componentes de la matriz extracelular, sino también por su capacidad para regular los valores de Ang II.