El remodelado de la pared vascular, una característica fundamental de enfermedades como la hipertensión, la reestenosis, la aterosclerosis y el aneurisma, implica alteraciones en la masa de la túnica media que reducen o aumentan la luz vascular. La identificación de moléculas implicadas en el remodelado vascular podría ayudar al desarrollo de tratamientos optimizados para dichas patologías. La angiotensina II (AngII) es un efector clave en el remodelado de la pared aórtica que contribuye a la formación de aneurismas y a la reestenosis mediante vías de señalización que no están completamente definidas. Nosotros mostramos que la AngII induce la migración de las células musculares lisas vasculares (CMLV) y el remodelado vascular en modelos murinos de reestenosis y aneurisma. Estos efectos se previenen mediante la inhibición farmacológica de la calcineurina (CN) o mediante la liberación lentiviral de péptidos inhibidores de CN. El análisis a gran escala de todo el genoma reveló la existencia de más de 1.500 genes regulados por AngII en CMLV, de los cuales 11 requieren la activación de CN. De estos, el más sensible a la activación por CN fue el regulador de CN1 (Rcan1). Rcan1 se activó fuertemente en presencia de AngII tanto in vivo como in vitro, y fue necesario en la respuesta migratoria de las CMLV inducida por AngII. Cabe destacar que los ratones deficientes en Rcan (Rcan–/–) fueron resistentes al desarrollo de aneurismas y de reestenosis inducidos por AngII. Nuestros resultados indican que la formación de aneurismas y la reestenosis comparten elementos mecanísticos e identifican Rcan1 como una potencial diana terapéutica en la prevención del aneurisma y la progresión de reestenosis.
ComentarioEl remodelado vascular es un proceso clave en múltiples patologías, entre las que se incluyen la aterosclerosis, la hipertensión, la reestenosis post-angioplastia o el aneurisma de aorta abdominal (AAA). Las modificaciones estructurales de la íntima propias de estas patologías son el resultado de cambios vasculares que afectan tanto a nivel celular como extracelular y entre los que destaca la alteración funcional de las células musculares lisas vasculares (CMLV). El sistema renina-angiotensina juega un papel fundamental en la regulación de la fisiología del sistema cardiovascular. El principal efector de este sistema, la angiotensina II (AngII), modula la actividad de prácticamente todas las células vasculares y contribuye al desarrollo de un amplio rango de enfermedades cardiovasculares a través de su capacidad para promover una respuesta, proliferativa y migratoria en CMLV, a su carácter proinflamatorio y profibrótico y a su capacidad para inducir estrés oxidativo. Si bien se ha realizado un importante esfuerzo en la caracterización de los mecanismos moleculares a través de los cuales la AngII regula estos procesos, queda todavía mucho camino por recorrer.
Entre los efectores de la AngII se encuentra la CN, una serín/treonín fosfatasa que regula la activación de los factores nucleares de la família NFAT. El eje CN-NFAT se ha implicado en múltiples procesos patológicos, entre ellos la hipertrofia cardiaca, aunque no se ha establecido su posible participación en el remodelado vascular desencadenado por la AngII. En este trabajo los autores demuestran que in vivo la infusión de AngII en el ratón induce la localización nuclear de los factores NFAT en células endoteliales, CMLV y fibroblastos un efecto dependiente de CN y de la activación del receptor AT1. Además, en estudios en CMLV en cultivo se observó que la migración inducida por AngII se bloqueaba tanto en presencia de ciclosporina A (CsA), un inhibidor de CN, como por la sobreexpresión de péptidos que previenen la activación de NFAT por CN. Esta misma estrategia permitió a Esteban et al. demostrar que la CN está implicada en el proceso de reestenosis que se produce en el modelo murino de lesión en la femoral tanto en presencia como en ausencia de AngII y en el remodelado destructivo de la pared vascular propio del AAA en el ratón ApoE–/– infundido con AngII. De los muchos genes regulados por la AngII en CMLV destaca Rcan1. La expresión de una de sus dos isoformas, Rcan1-4, se induce fuertemente en CMLV estimuladas con AngII de forma dependiente de CN y del receptor AT1, e in vivo, en los modelos de reestenosis y AAA, se detecta un incremento en la expresión de Rcan1 en la túnica media (en reestenosis) y en la media y adventicia (en el AAA). Además, y gracias a la disponibilidad de animales deficientes en Rcan1, los autores demostraron con dos estrategias independientes la incapacidad de las CMLV deficientes en Rcan1 de migrar en respuesta a AngII y cómo esta deficiencia in vivo es capaz de bloquear el proceso de reestenosis y limitar el desarrollo de AAA en respuesta a AngII, un efecto en el que se descartó la participación de células hematopoyéticas.
En los últimos años se ha vinculado Rcan1 en distintas patologías, como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down o la hipertrofia cardiaca1,2. El papel funcional de Rcan1 está en este momento bajo debate, ya que existen datos contradictorios respecto a si se trata de un regulador negativo de CN o bien actúa como un facilitador de esta vía3. Además, Rcan1 parece desempeñar otras funciones celulares, entre las que figura el control de la actividad de la MAP3K cinasa4. Por tanto, quedan muchos aspectos de la biología de Rcan1 que deben ser esclarecidos. Pese a ello, los descubrimientos de Esteban et al. sugieren que Rcan1 podría ser una nueva diana terapéutica en la reestenosis y el AAA, más prometedora incluso que el bloqueo de la CN, ya que este presenta efectos adversos y problemas de inespecificidad. Cabe destacar que en este momento no existen herramientas farmacológicas disponibles para limitar la expansión de los AAA y que la utilización de stent recubiertos, si bien ha permitido reducir el porcentaje de reestenosis post-angioplastia, no lo ha suprimido en su totalidad, por lo que son necesarias nuevas estrategias terapéuticas en estas patologías.
Los resultados de este trabajo ponen en evidencia el papel de CN-Rcan1 en el remodelado vascular desencadenado por la AngII asociado a dos procesos, reestenosis y AAA, muy dispares entre sí, con una activa proliferación y migración de CMLV en la reestenosis, frente a la apoptosis, la degradación exacerbada de los componentes de matriz extracelular, la inflamación y el estrés oxidativo manifiesto en el AAA. Si bien la AngII se ha involucrado en ambas patologías, deberá establecerse cómo procesos tan dispares pueden compartir un mecanismo común y determinar, más allá de los modelos experimentales disponibles, el interés del eje CN-Rcan1 como diana terapéutica en estas patologías.