Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 230-235F
Los datos observacionales sugieren que las dietas ricas en fruta y verdura y con valores séricos altos de antioxidantes se asocian con una disminución de la incidencia y mortalidad por ictus. Hemos estudiado los efectos de los suplementos de alfatocoferol y betacaroteno. Se examinó la incidencia y mortalidad por ictus en 28.519 varones fumadores de 50 a 69 años de edad sin antecedentes de ictus que participaron en el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Prevention Study (ATBC Study). Los suplementos diarios fueron 50 mg de alfatocoferol, 20 mg de betacaroteno, ambos, o placebo. El seguimiento mediano fue de 6,0 años. Un total de 1.057 varones experimentaron un ictus incidente: 85 varones una hemorragia subaracnoidea; 112, hemorragia intracerebral; 807, infarto cerebral, y 53, ictus no especificado. Al cabo de 3 meses, las muertes debidas a ictus ascendieron a 38, 50, 65 y 7, respectivamente (total: 160). Los suplementos de alfatocoferol aumentaron el riesgo de hemorragia subaracnoidea en un 50% (IC del 95%: 3-132; p = 0,07), pero redujeron el de infarto cerebral en un 14% (IC del 95%: 25- 1; p = 0,03), mientras que los suplementos de betacaroteno aumentaron el riesgo de hemorragia cerebral en un 62% (IC del 95%: 10-136; p = 0,01). Los suplementos de betacaroteno también aumentaron el riesgo de hemorragia subaracnoidea fatal en un 181% (IC del 95%: 37-479; p = 0,01). Los efectos globales netos de cualquier suplemento sobre la incidencia y mortalidad por ictus no fueron significativos. Los suplementos de alfatocoferol aumentan el riesgo de ictus hemorrágico fatal pero previenen el infarto cerebral. Los efectos pueden deberse a las acciones antiplaquetarias del alfatocoferol. Los suplementos de betacaroteno aumentan el riesgo de hemorragia intracerebral, pero no se ha puesto de relieve el mecanismo evidente.
COMENTARIO
A pesar de que la mortalidad de los accidentes cerebrovasculares (ACV) ha disminuido en la pasada década, éstos siguen siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo occidental. Ello, junto con los costes que su atención acarrea a los sistemas de salud y la ausencia de una terapia efectiva para este grupo de patologías, hace que sean de especial importancia los estudios encaminados a su prevención primaria.
Este artículo de Leppälä et al es importante porque añade información sustancial al escaso conjunto de datos procedentes de los ensayos clínicos en prevención primaria sobre los efectos que en la incidencia y mortalidad del ACV tiene la administración de suplementos de alfatocoferol (vitamina E) y betacaroteno.
Los estudios epidemiológicos en distintas poblaciones han demostrado que las dietas ricas en frutas y verduras se acompañan de una disminución en la incidencia de los ACV; en esta línea los datos derivados del estudio de Framingham mostraron una disminución del 22% del riesgo de presentar cualquier tipo de ictus, siendo esta disminución de riesgo independiente de las cifras tensionales. Una de las hipótesis postuladas a lo largo de estos años ha sido que el mayor aporte de vitaminas y otras sustancias antioxidantes podrían ser la causa. Sin embargo, los estudios que han analizado la relación entre valores séricos de vitaminas e incidencia de ictus no siempre evidencian una relación inversa, siendo sus resultados contradictorios.
Dada la conocida limitación de los estudios observacionales, son necesarios grandes estudios controlados. En este contexto aparece el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Study (ATBC Study). El estudio ATBC fue un estudio aleatorizado y doble ciego que examinó los efectos del alfatocoferol sintético a dosis de 50 mg/día, del betacaroteno a dosis de 20 mg al día, de ambos o de ningún suplemento en varones jóvenes fumadores. En el ensayo principal, ya publicado, que abordó la prevención del cáncer, se incluyeron los trastornos cardiovasculares, también el AVC, como objetivos secundarios. El estudio tiene una potencia estadística apropiada para examinar los efectos de estos fármacos sobre los episodios vasculares. El único problema real de este estudio es el del diseño factorial 2 * 2 y las interacciones estadísticas y/o biológicamente verosímiles entre los tratamientos. Estas interacciones nos obligan a examinar los datos en cuatro grupos separados (betacarotenos, alfatocoferol, ambos y placebo) y no como dos comparaciones separados de un tratamiento activo frente a placebo. En esencia, el estudio pone de manifiesto que si bien los efectos netos de estos suplementos sobre la incidencia y la mortalidad global del ACV no son significativos, sí hay variaciones cuando analizamos separadamente los ACV según sean isquémicos o hemorrágicos. El suplemento con alfatocoferol incrementó el riesgo de presentar hemorragia subaracnoidea fatal, pero previno el infarto cerebral. (Así, el grupo que recibió alfatocoferol tuvo un riesgo aumentado de presentar una hemorragia subaracnoidea de un 50% y de que ésta fuera fatal en un 181%, al tiempo que disminuía un 14% la de presentar infarto cerebral). Los efectos del betacaroteno incrementaron en un 62% el riesgo de presentar hemorragia parenquimatosa.
Con respecto a los suplementos de alfatocoferol los resultados del estudio ATBC estarían en la misma línea que los de los estudios de Rimm et al y Stampfer, que observaron reducción en los ACV isquémicos, así como con el estudio de Steiner de prevención secundaria. En éste, la administración combinada de vitamina E y aspirina aumentaba la eficacia en la prevención de la recidiva de los ACV isquémicos; en este estudio se detectó la presencia en el grupo tratado con vitamina E de 2 casos de hemorragia cerebral, frente a ninguno en el grupo tratado con aspirina, pero esta diferencia no era estadísticamente significativa y requería de posteriores ensayos. Por ello, este estudio es de particular interés al hacer hincapié en el riesgo de sangrado.
El hecho de que las diferencias entre estos dos últimos estudios no se hallen justificadas por valores más elevados de alfatocoferol en el presente estudio hace que los resultados cobren aún mayor validez.
Por lo que respecta al betacaroteno, los resultados del Physicians Health Study en que éste se administró a dosis de 50 mg/48 h, evidenciaron que la administración a largo término de este preparado en varones sanos no identificó efectos significativos con respecto a la incidencia de neoplasias, patología cardiovascular o mortalidad global. Los intervalos de confianza en este estudio para la incidencia de ACV (que era un objetivo secundario) son amplios y no excluyeron, por tanto, la posibilidad de que la administración del suplemento diera lugar a pequeños efectos absolutos no detectados dado el diseño del trabajo. En el mismo año, el ensayo CARET de Omen et al en pacientes fumadores o expuestos al asbesto muestra que la administración de betacaroteno a dosis superiores al anterior (30 mg/día) junto con vitamina A conlleva un aumento de la incidencia de neoplasias así como de mortalidad cardiovascular y global. Sin embargo, hemos de reseñar que en este estudio el valor de betacaroteno en suero fue 12 veces superior al basal, nivel que es concebible que sea tóxico, al poder ocasionar serios desequilibrios con los mecanismos redox celulares. Por otra parte tampoco se pudo demostrar que los pacientes de este estudio con más altos valores de betacarotinemia tuvieran mayor incidencia de neoplasia pulmonar ni de mortalidad por neoplasias o por patología cardiovascular, incluyendo ACV.
En este contexto la publicación de estos datos derivados del ATBC Study es de gran importancia. Datos ya publicados de este estudio evidenciaron que la administración de betacaroteno en prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, solo o en combinación con alfatocoferol, aumentaba el riesgo de presentar coronariopatía isquémica fatal, incremento que en el primer caso llegaba a ser del 75%. Estos datos vienen a sumarse a la conclusión del presente en el sentido que los suplementos de betacaroteno no han comportado una disminución del riesgo de isquemia cerebral y sí, por contra, un aumento de hemorragia parenquimatosa. Por lo tanto, el estudio ATBC respalda la conclusión de que la utilización de betacaroteno en la prevención primaria (y probablemente secundaria) no es de utilidad y añade la salvedad de que el caroteno puede conferir un riesgo añadido.
Así pues, del análisis combinado del ATBC Cancer Prevention Study, del Physician's Health Study y del Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial se desprende que en principio no podemos recomendar los suplementos de betacaroteno o vitamina E como abordaje terapéutico en la prevención primaria de la enfermedad cerebrovascular.
En esta misma línea, no podemos dejar de citar las recomendaciones dadas recientemente a la población en general por la National Academy of Sciences. El tercer panel sobre antioxidantes y compuestos relacionados con la dieta aconseja evitar la toma de suplementos con megadosis de vitaminas (incluidas las de vitamina C), por los perjuicios que pueden ocasionar. Así, recuerda que el betacaroteno puede causar cáncer en algunas personas, fundamentalmente en las fumadoras, y que por lo tanto sólo sería recomendable en la prevención o tratamiento del déficit de vitamina A. El panel recuerda, así mismo, la importancia de la ingesta de estos nutrientes, vitaminas y minerales con función antioxidante a través de la dieta. Con respecto a las dosis diarias de las dos sustancias comentadas, alfatocoferol y betacaroteno, fija nuevas recomendaciones para la primera (15 mg/día tanto para varones como para mujeres), y no las establece para el betacaroteno.