H.W. Wilmink, E.S.G. Stroes, W.D. Erkelens, W.B. Gerritsen, R. Wever, J.D. Banga y T.J. Rabelink
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 185-188
Se reconoce de forma creciente que las lipoproteínas ricas en triglicéridos son potencialmente aterogénicas. También se ha evidenciado que estas partículas causan disfunción endotelial. Recientemente hemos demostrado que la administración parenteral de ácido fólico restaura la función endotelial in vivo en pacientes con un aumento de los valores de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los datos in vitro sugirieron que este efecto podría estar mediado por una reducción del estrés relacionado con los radicales. Por esta razón, en el presente estudio evaluamos el efecto de una carga oral aguda de grasa tanto sobre la función endotelial como sobre la producción de radicales de oxígeno. Acto seguido, estudiamos si 2 semanas de un pretratamiento con 10 mg de ácido fólico por vía oral podrían prevenir estos cambios inducidos por la grasa. Llevamos a cabo un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo con el objetivo de evaluar el efecto de la administración oral de ácido fólico (10 mg/día durante 2 semanas) sobre la función endotelial basal, así como la función endotelial durante una carga aguda de grasa en 20 voluntarios sanos, de 18 a 33 años de edad. La función endotelial se evaluó como dilatación mediada por el flujo (FMD). La dilatación independiente del endotelio se determinó después de una nebulización sublingual de nitroglicerina. El estrés relacionado con los radicales del oxígeno se evaluó determinando la excreción urinaria de malondialdehído, el producto final estable de la lesión por radicales. Durante la administración de placebo, la FMD disminuyó significativamente después de una carga oral aguda de grasa, con una mediana del 10,6 (8,3-12,2%) hasta el 5,8% (3,0-10,2%); p < 0,05. Durante la administración de ácido fólico, la FMD no se afectó por la carga de grasa, con una mediana del 9,6 (7,1-12,8%) hasta el 9,9% (7,5-14,1%); p = NS. Así mismo, durante la administración de ácido fólico también se previno el aumento de la excreción urinaria de malondialdehído (aumento absoluto después de una carga aguda de grasa durante placebo, 0,11 ± 0,1 µ mol/l; p < 0,05). Durante todo el estudio, no se alteró la respuesta vasodilatadora independiente del endotelio a la nitroglicerina. El pretratamiento con ácido fólico previene la disminución de la FMD inducida por lípidos así como el aumento de la excreción urinaria de los productos finales de la lesión por radicales. Dado que estas observaciones se hicieron en voluntarios sanos con valores normales de folato y homocisteína, se sugiere que en la población general un mayor consumo de folato podría conferir efectos vasculoprotectores.
COMENTARIO
El endotelio vascular está organizado en una monocapa de células que recubren el interior de los vasos en contacto íntimo con las células de músculo liso subyacente a él y por otro lado con los constituyentes de la sangre circulante.
En 1987, el Dr. Salvador Moncada identificó la capacidad del endotelio de generar óxido nítrico (NO) mediante la conversión de óxido nítrico sintasa endotelial (NOSe)1. El NO generado por el endotelio actúa sobre las células de músculo liso vascular estimulando en estas células la formación de GMP cíclico (GMPc), que va a inducir una respuesta vasodilatadora. Cuando el sistema del NO/GMPc no funciona correctamente entramos en lo que se ha venido definiendo como disfunción endotelial. El problema es que aunque el sistema NO/GMPc parece muy sencillo es en realidad un sistema muy complejo y está altamente regulado. En este sentido, hasta la fecha se han detectado modificaciones en: a) la actividad o expresión de la NOSe, lo que redundaría en una menor liberación de NO por el endotelio; b) en cuanto al catabolismo del NO por radicales libres del tipo ion superóxido, lo que disminuiría la cantidad de NO disponible para activar la formación de GMPc en las células de músculo liso vascular, y c) una menor expresión de guanilato ciclasa soluble, enzima que forma el GMPc en respuesta al NO, lo que resultaría una menor producción de GMPc. Las LDL oxidadas, las citocinas y los remanentes de las lipoproteínas son moléculas que inducen disfunción endotelial2,3. Se ha determinado que el tratamiento agudo con ácido fólico puede prevenir la disfunción endotelial a través de la reducción de radicales libres4. En el trabajo de Wilmink et al se ha analizado el efecto de una carga aguda de grasa sobre la funcionalidad endotelial y la generación de radicales libres5. Estos autores evalúan también si el pretratamiento con ácido fólico previene la modificación de estos parámetros por la grasa. La capacidad vasorrelajante dependiente del endotelio fue determinada por la dilatación mediada por flujo y la formación de radicales libres fue considerada por el análisis de la excreción de malondialdehído (MDA). El resultado más sobresaliente de este trabajo es que tras la administración aguda de grasa la dilatación mediada por el flujo disminuyó, lo que se asoció a un aumento en la excreción de MDA5. La administración de grasa no modificó la respuesta vasodilatadora independiente del endotelio determinada mediante la administración de un dador exógeno de NO, en este caso nitroglicerina5. El pretratamiento con ácido fólico previno la respuesta vasodilatadora al flujo y disminuyó la excreción de MDA5, lo que sugiere un efecto vasoprotetor del ácido fólico a través de la disminución de radicales libres.
Un dato que hay que tener en cuenta en el análisis de los resultados de este artículo es que el método empleado para la determinación de la disfunción endotelial no analiza en el sentido estricto la respuesta endotelial dependiente de NO. Hay que considerar que la hiperemia no sólo va a estimular la formación de NO sino también la de otros sistemas vasodilatadores como puede ser la prostaciclina. También, la determinación de MDA en orina podría ser un reflejo de la producción renal de radicales libres más que de la vascular señalado por los autores.
El efecto de la dislipemia posprandial sobre la disfunción del endotelio ha sido estudiado por otros autores. En este sentido, la diabetes mellitus tipo 1 resulta en anormalidades lipídicas y anormalidades en la lipemia posprandial. Diferentes estudios han referido también la existencia de una asociación entre el estrés oxidativo, la lipemia pospandrial y la disfunción endotelial en sujetos no diabéticos.
Según los autores del artículo que nos ocupa, el mecanismo por el que el ácido fólico protege la funcionalidad endotelial se basa en la reducción de la producción de radicales libres los cuales degradarían el NO generado por el endotelio impidiendo así su acción sobre las células de músculo liso vascular. No obstante, además de la formación de radicales libres, hay otros mecanismos por los que el ácido fólico puede proteger la funcionalidad del endotelio. En este sentido, el ácido fólico puede aumentar la expresión de la NOSe o estimular la formación de cofactores utilizados por esta enzima, como se ha descrito para la tetrabiopterina, aumentando así la generación de NO por el endotelio y por tanto su disponibilidad. Además, el ácido fólico puede reducir los valores de homocisteína aunque no parece que sea este el mecanismo por el que se puedan explicar los resultados de estos autores ya que no encontraron asociación entre valores de homocisteína y respuesta vasodilatadora al flujo5. En este sentido, existen resultados contrapuestos en la bibliografía sobre la prevención del ácido fólico de la disfunción endotelial mediada por los valores elevados de homocisteína. Así, Woo et al describen que el ácido fólico mejora la funcionalidad del endotelio arterial en sujetos adultos con hiperhomocisteinemia mientras que en los pacientes en diálisis peritoneal con hiperhomocisteinemia el tratamiento con ácido fólico no modificó la funcionalidad del endotelio7,8.
Finalmente, hay que señalar que el estudio de Wilmink et al se ha realizado en voluntarios jóvenes sanos (18 a 33 años de edad), lo que sugeriría que la administración de ácido fólico podría proteger la funcionalidad del endotelio en la población sana sometida al daño endotelial diario de la grasa de la dieta. No obstante, estudios con poblaciones más amplias en pacientes con cardiopatía coronaria y con factores de riesgo como hiperhomocisteína, hipercolesterolemia, etc., son necesarios para asegurar la importancia de estos hallazgos.