Objetivos: La proteína de choque térmico 90 (HSP90) es una chaperona ubicua involucrada en el plegamiento, la activación y el ensamblaje de muchas proteínas. Los inhibidores de la HSP90 (17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina [17-AAG]/17-dimetil aminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina hidrocloruro [17-DMAG]) se unen a la HSP90 y la inactivan, incrementando la respuesta al choque térmico e inhibiendo diversas vías de señalización. Hemos querido investigar el efecto de los inhibidores de HSP90 en la modulación de las respuestas inflamatorias durante la aterogénesis.
Métodos y resultados: En lesiones ateroscleróticas humanas se observa una mayor tinción inmunohistoquímica de HSP90 en regiones inflamatorias y en lesiones con una cubierta fibrosa de menor grosor. En cultivos de macrófagos humanos y de células musculares lisas vasculares, el tratamiento tanto con 17-AAG como con 17-DMAG aumentó la expresión de HSP70 y redujo tanto la activación de factores de transcripción (STAT [del inglés signal transducers and activators of transduction] y el factor nuclear-κB [NF-κB]) como la expresión de quimiocinas inducida por citoquinas proinflamatorias. In vivo, se asignaron ratones hiperlipémicos ApoE−/− a recibir 17-DMAG (2mg/kg cada 2 días, n=11) o a ser inyectados con vehículo (n=9) durante 10 semanas. Las placas ateroscleróticas de los ratones tratados con 17-DMAG mostraron una mayor expresión de HSP70 y una menor activación de NF-κB y STAT, así como una disminución de la lesión y del contenido en lípidos y macrófagos, comparado con los ratones inyectados con vehículo. Además, el tratamiento con 17-DMAG redujo significativamente los niveles de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 tanto en la placa como en plasma.
Conclusión: La expresión de HSP90 se asocia con la inestabilidad de la placa en lesiones humanas avanzadas. Los inhibidores de la HSP90 reducen las respuestas inflamatorias en aterosclerosis, sugiriendo que la HSP90 podría ser una nueva diana terapéutica en aterosclerosis.
ComentarioLas proteínas de choque térmico (HSP, del inglés heat shock proteins) son chaperonas moleculares que también pueden provocar una respuesta autoinmune y cuya posible participación en el desarrollo de la lesión aterosclerótica ha sido propuesta en numerosos estudios. De hecho, concentraciones elevadas de anticuerpos circulantes contra las HSP se asocian con una mayor severidad de las enfermedades cardiovasculares1.
De entre las HSP destaca la HSP90, cuya inhibición podría ser una herramienta terapéutica de gran interés en cáncer2 y en algunas patologías inflamatorias, como la artritis reumatoide3. Por lo que respecta al sistema cardiovascular, la HSP90 activa la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS)4, y por lo tanto esta chaperona podría tener un papel beneficioso en la regulación de la presión arterial, el tono vascular y la angiogénesis. No obstante, la HSP90, a través de su interacción con la quinasa IκB (IKK) (necesaria para la activación de NF-κB) y con STAT, promovería el mantenimiento de procesos inflamatorios crónicos, y por lo tanto, podría intervenir en el desarrollo de la aterosclerosis. De hecho, su expresión está incrementada en pacientes con aterosclerosis carotídea5. Sin embargo, nunca hasta ahora se había planteado el uso de inhibidores de la HSP90 en el ámbito cardiovascular. El objetivo de este estudio ha sido evaluar si la inhibición de HSP90 podría ser una estrategia para reducir la inflamación en la placa aterosclerótica y por lo tanto disminuir el riesgo de ruptura.
Los resultados de este trabajo muestran cómo en muestras de endarterectomías carotídeas humanas la expresión de HSP90 es mayor en las regiones del hombro (propensas a la ruptura y con un elevado componente inflamatorio) y en las cubiertas fibrosas más delgadas. Estos resultados están en concordancia con las observaciones realizadas por Businaro et al, en las que se describen elevados niveles de expresión de la HSP90 tanto en lesión como en suero de pacientes con aterosclerosis carotídea5. Asimismo, los autores demuestran en células vasculares en cultivo que el tratamiento con 2 inhibidores de la HSP90 reduce marcadores inflamatorios como la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y la interleuquina 6 (IL6), incrementa la expresión de HSP70 (que se asocia con una mayor estabilidad de la lesión), así como disminuye la activación por citoquinas inflamatorias de algunas de las proteínas cliente de HSP90 (STAT3, IκBα y NF-κB). Además, en el modelo de ratón deficiente en ApoE se constató que el 17-DMAG disminuyó el infiltrado inflamatorio de la lesión y la expresión de los genes proinflamatorios MCP-1 y RANTES (del inglés regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted), así como redujo el nivel sérico de MCP-1. Por tanto, la posibilidad de usar inhibidores de HSP90 para frenar el proceso inflamatorio en la aterosclerosis abre un interesante campo de estudio que podría tener importantes repercusiones clínicas.