Cristina Bancells, Sandra Villegas, Francisco J. Blanco, Sonia Benítez, Isaac Gállego, Lorea Beloki, Montserrat Pérez-Cuellar, Jordi Ordóñez-Llanos y Jose Luis Sanchez-Quesada. Aggregated electronegative low density lipoprotein in human plasma shows a high tendency toward phospholipolysis and particle fusion. Journal of Biological Chemistry 2010;285:32425–32435.
La agregación y fusión de lipoproteínas estimula la retención subendotelial de colesterol, promoviendo la arteriosclerosis. La tendencia de una lipoproteína a formar partículas fusionadas se considera que está relacionada con su potencial aterogénico. Nosotros nos planteamos como objetivo aislar y caracterizar las subfracciones de LDL agregadas y no agregadas del plasma humano, poniendo especial atención en los mecanismos implicados en la fusión de partículas. La LDL agregada fue encontrada casi exclusivamente en la LDL electronegativa (LDL[–]), una fracción minoritaria de la LDL, pero no en la LDL nativa (LDL[+]). La principal diferencia entre la LDL(–) agregada (agLDL[–]) y la no agregada (nagLDL[–]) fue un incremento de 6 veces en la actividad fosfolipasa C en la agLDL(–). La agLDL(–) promovió la agregación de la LDL(+) y la nagLDL(–). La fusión de lipopoproteínas inducida por la proteólisis de la quimotripsina α fue monitorizada por resonancia magnética nuclear (RMN) y visualizada por microscopía electrónica de transmisión. La fusión de partículas fue mucho más rápida en agLDL(–) que en nagLDL(–) o LDL(+). La RMN y los análisis cromatográficos revelaron una rápida y masiva degradación de fosfolípidos en agLDL(–), pero no en nagLDL(–) o LDL(+). Los fosfolípidos que contenían colina fueron degradados extensivamente y la ceramida, el diacilglicerol, el monoacilglicerol y la lecitina fueron los principales productos generados, sugiriendo que la fosfolipasa C estaba involucrada en este proceso. Las propiedades de la agLDL(–) sugieren que esta subfracción tiene un papel muy importante en la arteriosclerosis mediante la estimulación de la fusión de lipoproteínas y la acumulación de colesterol en la pared arterial.
ComentarioMúltiples evidencias indican que la LDL ha de ser modificada para adquirir características aterogénicas. Aunque uno de los mecanismos más estudiados de modificación de las LDL es la oxidación, otros mecanismos como la degradación por fosfolipasas, esterasas de colesterol o proteasas pueden favorecer la agregación y fusión de las LDL en la pared arterial y promover los procesos arterioscleróticos1. Varias formas minoritarias de la LDL han sido detectadas en sangre. Una de las características de estas lipoproteínas modificadas, el incremento en la carga negativa, ha sido utilizada para aislar las LDL electronegativa (LDL[–])2. Esta fracción minoritaria representa un 5% del total de las LDL en individuos sanos, pero esta proporción está aumentada en patologías con un elevado riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia familiar, la hipertrigliceridemia o la diabetes.
Los resultados del presente estudio demuestran que la mayoría de las LDL agregadas (agLDL) están en esta fracción minoritaria de las LDL y, además, estas agLDL(–) tienen una elevada tendencia a la fusión, así como una posterior degradación de las partículas. Otra de las propiedades de estas agLDL(–) es su elevada capacidad para inducir la agregación de las LDL no agregadas (nagLDL). Un estudio previo sugería que el plegamiento anormal de la apoB podría ser la causa de la agregación de las LDL3. Los resultados del presente estudio indican que la elevada actividad fosfolipasa C asociada a las LDL(–) podría ser la causa del plegamiento anómalo de la apoB y, consecuentemente, de la elevada agregabilidad de estas lipoproteínas.
En resumen, este estudio sugiere que la agLDL(–) en circulación podría entrar en el microambiente de la pared arterial, promover la fusión de nagLDL y favorecer la unión de estas LDL a los proteoglicanos estimulando así la acumulación subendotelial de colesterol y el desarrollo de arteriosclerosis. El estudio detallado de los mecanismos responsables de la agregación de estas lipoproteínas modificadas puede ser útil para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas que inhiban la actividad fosfolipasa C asociada a estas partículas y, por tanto, su agregabilidad. Además, el desarrollo de estudios que incluyesen la determinación de agLDL(–) en pacientes con diferentes estadios de enfermedad arteriosclerótica permitiría establecer si la agLDL(–) es un buen marcador biológico de la progresión de arteriosclerosis.