Objetivo: La hiperhomocisteinemia de origen genético y dietético disminuye la concentración plasmática de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y su apolipoproteína (apo) principal, la apo A-I. El objetivo de este trabajo fue probar la hipótesis de si la presencia de cisteína podría normalizar los niveles de HDL en ratones hiperhomocisteinémicos deficientes en cistationina beta-sintasa (CBS) y si la inclusión de glicina podría bloquear dicho efecto.
Métodos: Los lípidos y el colesterol de HDL fueron determinados en ratones deficientes en CBS y ratones controles alimentados con una dieta baja en metionina suplementada con cisteína y glicina y en ratones deficientes en CBS alimentados con la misma dieta pero suplementada sólo con cisteína.
Resultados: Los niveles de triglicéridos y homocisteína se encontraron significativamente disminuidos y aumentados, respectivamente, en ratones deficientes en CBS independientemente del tratamiento. Por el contrario, el colesterol, la apo A-I y la glucosa plasmáticos se encontraron significativamente disminuidos en ratones deficientes en CBS en grado homocigoto a los que se les administró cisteína y glicina con el agua de bebida. Este grupo de ratones también mostró, respectivamente, una disminución en los niveles hepáticos de ARNm de apo A-I y un aumento en el contenido hepático de proteína apo A-I, observándose esto último en células endoteliales. Las concentraciones de apo A-I en plasma e hígado se encontraron inversamente correlacionadas, mientras que se observó una correlación positiva entre los niveles plasmáticos de cisteína y apo A-I.
Conclusión: Estos datos sugieren un manejo alterado de la apo A-I en el hígado y que la cisterna puede estar involucrada en el control de esta apolipoproteína a este nivel. En conjunto, estos hallazgos representan un nuevo aspecto de la regulación dietética de las HDL en el transporte transendotelial hepático.
ComentarioEn humanos, diferentes estudios epidemiológicos indican que existe una asociación entre niveles elevados de homocisteína en plasma y la enfermedad vascular1. Se han desarrollado diferentes modelos animales de hiperhomocisteinemia desarrollados mediante modificaciones nutricionales o genéticas2. Según sea la estrategia elegida, se pueden obtener modelos animales de hiperhomocisteinemia moderada (mediante deficiencia de vitaminas, administración de homocisteína, o mediante la disrupción de genes en grado heterocigoto de proteínas clave de la vía metabólica de la metionina, tales como la CBS o la metiletetrahidrofolato reductasa MTHFR, respectivamente) o extrema (en modelos animales deficientes en grado homocigoto de enzimas clave de la vía), siendo este último realmente útil cuando lo que se pretende es diseccionar los mecanismos bioquímicos alterados.
En modelos animales de hiperhomocisteinemia elevada se ha descrito que se desarrolla esteatosis hepática y cambios importantes en el metabolismo lipídico2. Se ha descrito también que se produce una disminución de HDL y de su componente proteico principal, la apo A-I3,4. Basándose en [i] estudios previos en los que se describe que un aumento del contenido dietético de metionina se encuentra asociado a una disminución de las cifras de HDL plasmático a través de una reducción de su producción5; [ii] que la suplementación dietética de glicina podría estar estimulando la vía de remetilación y, en consecuencia, aumentando los niveles de metionina, y [iii] que la vía de transulfuración está desactivada en ratones deficientes en CBS en grado homocigoto, por lo que son incapaces de sintetizar cisteína, los autores hipotetizan que en estos ratones la suplementación de la dieta con cisteína en presencia de bajos niveles de metionina podría contrarrestar el efecto de un aumento en la metionina normalizando los niveles plasmáticos de HDL a través del restablecimiento de la producción de apo A-I, mientras que la inclusión de glicina en esta dieta contrarrestaría dicho efecto.
En ratones deficientes en CBS en grado homocigoto que recibieron una doble suplementación en la dieta de cisteína y glicina presentaron una reducción significativa del colesterol HDL en comparación con los ratones controles tratados con la misma suplementación dietética. La disminución de los niveles plasmáticos de HDL estuvo además asociada con una disminución significativa en los niveles de expresión hepática de ARNm de apo A-I. En cambio, en el grupo experimental de ratones deficientes en CBS a los que se les suplementó la dieta sólo con cisteína se encontró que los niveles plasmáticos de HDL se restablecieron levemente mediante un aumento en la síntesis hepática de ARNm de apo A-I. Los análisis de asociación de parámetros en los diferentes grupos experimentales mostraron: [i] una correlación inversa entre los niveles de apo A-I plasmática y hepática; [ii] una correlación directa entre los niveles plasmáticos de apo A-I y los niveles plasmáticos de cisteína, y [iii] ninguna asociación entre los niveles de apo A-I y homocisteína plasmáticos.
La aproximación experimental del presente trabajo muestra claramente que el balance entre aminoácidos puede tener una influencia importante en los cambios del metabolismo lipídico observados en ausencia de CBS. El tratamiento con cisteína permitió contrarrestar el estrés del retículo endoplasmático causado por la hiperhomocisteinemia, logrando restablecer los niveles de expresión hepática de ARNm de apo A-I.
En conclusión, los datos muestran un escenario interesante donde una combinación de aminoácidos a través de la dieta pueden ejercer una fuerte influencia sobre la supervivencia, el control del peso corporal y el fenotipo metabólico lipídico en ratones hiperhomocisteinémicos. Desde un punto de vista traslacional, esta estrategia terapéutica podría ser de elevado interés en el tratamiento de las consecuencias adversas de la hiperhomocisteinemia en pacientes afectos.