LDL oxidadas y aterosclerosis
Actualmente no hay duda de que la hipercolesterolemia se asocia a un mayor riesgo de aterosclerosis. En varios estudios epidemiológicos se ha observado que las concentraciones aumentadas en plasma del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) representan uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de esta enfermedad. Sin embargo, hasta el 50% de los pacientes con enfermedad cardiovascular no tienen hipercolesterolemia1 y ante una misma concentración plasmática de cLDL, existe una gran variabilidad en cuanto a la extensión de la aterosclerosis y la expresión clínica de la enfermedad. Existe una relación directa y muy significativa entre el cLDL y el número de partículas circulantes LDL.
Hasta ahora, las LDL han sido consideradas la lipoproteínas causantes de la iniciación de la secuencia de eventos que llevan al desarrollo de la aterosclerosis pero han sido numerosos marcadores bioquímicos de éstas los que se han valorado para definir el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. De entre ellos, se ha observado que la LDL modificada por oxidación (LDL oxidada [LDLox]) desempeña un papel significativo en la progresión arteriosclerótica2, desarrollándose a partir de este hecho la hipótesis oxidativa de la aterosclerosis que considera la modificación oxidativa de la LDL o de otras lipoproteínas como la pieza clave en la etiopatogenia de la lesión aterosclerótica3. La modificación oxidativa de la LDL es un requisito para la rápida acumulación de partículas LDL dentro de los macrófagos originando células espumosas; se ha aislado LDLox a partir de extractos de las lesiones ateroscleróticas4. Hoy día, existe el acuerdo de que la LDLox desempeña un papel clave en el desarrollo de la aterosclerosis5.
Capacidad inmunogénica de la LDL oxidada
Se ha descrito que modificaciones menores en la partícula de LDL la hace altamente inmunogénica, induciendo epítopos inmunogénicos que estimulan la formación de anticuerpos frente a éstos6. Una de las modificaciones más inmunogénicas que pueden sufrir las LDL es la oxidación.
La susceptibilidad a ser oxidadas de las partículas de LDL depende, entre otros factores, de la diferente composición de ácidos grasos libres o esterificados7. Además, se conoce la mayor facilidad in vitro de las LDL pequeñas y densas para ser oxidadas8. Sin embargo, se desconoce la influencia que puede tener la diferente oxidabilidad de la LDL en la producción de estos autoanticuerpos9. Se han descrito anticuerpos contra formas oxidadas de LDL conteniendo malondialdehído (MDA), así como contra LDL modificadas por glucación o contra otras lipoproteínas modificadas, como Lp(a) modificada oxidativamente10.
Anticuerpos anti-LDL oxidada como marcadores de riesgo de aterosclerosis
Estos anticuerpos se han detectado en la mayoría de los pacientes con lesiones ateroscleróticas avanzadas11, demostrándose el incremento de sus concentraciones en pacientes con aterosclerosis coronaria9,12,13 y enfermedad arterial cerebral o periférica14; los anticuerpos anti-LDLox se han relacionado con la predicción de progresión de lesiones aterosclerótica en la carótida15. Además, su presencia se ha asociado con un alto riesgo de reestenosis después de una angioplastia coronaria percutánea16.
Los anticuerpos frente a LDL modificada se han detectado en las placas de ateroma17. Por otro lado, se ha demostrado que la captación de los inmunocomplejos que contienen LDLox por el macrófago conduce a la transformación del macrófago en célula espumosa y a su activación posterior18-22. Por último, se ha observado que la activación del macrófago por un inmunocomplejo que contenga LDLox provoca un incremento en la secreción de factor de necrosis tumoral e interleucina 123, y se sabe que ambas moléculas tienen un considerable impacto en el desarrollo de la arteriosclerosis24,25.
Anticuerpos anti-LDL oxidada protectores del riesgo de aterosclerosis
En la actualidad se discute cuál es el valor clínico de los autoanticuerpos anti-LDLox por varios motivos. En pacientes diabéticos no se ha descrito asociación de éstos con la afectación microvascular26, mientras que, por otro lado, no se ha encontrado asociación entre los valores de autoanticuerpos anti-LDLox y las concentraciones de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota27, o el grado de oxidabilidad del suero28. Se ha descrito una asociación inversa entre las concentraciones de colesterol y las de autoanticuerpos frente a LDLox en población general29. Otros estudios han encontrado una correlación positiva entre la concentración de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) del suero y los anticuerpos frente a LDL que contienen MDA, sugiriendo que la HDL podría promover su producción30.
Trabajos recientes no han observado relación entre los valores de anticuerpos frente a la LDLox y enfermedad coronaria31; otros autores han descrito una relación inversa entre anticuerpos IgM anti-LDLox y aterosclerosis carotídea32. En varios modelos experimentales se ha demostrado que la inmunización con LDLox induce valores elevados de anticuerpos y disminuye el grado de aterosclerosis. En conejos hipercolesterolémicos se ha demostrado que valores altos de inmunización con homólogos de LDL y homólogos de LDLox con Cu+2 reducen la lesión de la íntima tras una dieta rica en colesterol33. También se ha observado una correlación negativa entre los títulos de anti-LDL que contienen MDA y las lesiones ateroscleróticas observadas en ratones inmunizados34. Estos resultados confirman estudios previos realizados por Palinski et al35 que demostraron que la inmunización de conejos deficientes en el receptor de LDL con homólogos de LDL modificada que contiene MDA reducían la formación de placas ateromatosas. Estos mismos hallazgos se han descrito en ratones deficientes en apo E36. Finalmente, también se ha demostrado que los anticuerpos anti-LDLox localizados en la lesión aterosclerótica bloquean la captación de la LDLox por el macrófago, sugiriendo un papel potencial en la prevención de la formación de la célula espumosa37,38.
En conclusión, estos estudios sugieren que la presencia de una reacción inmunitaria contra la LDLox puede ayudar a inhibir la formación de una lesión temprana aterosclerótica.
Más controversia
Para generar más controversia a todo la anteriormente presentado, el significado clínico de los anticuerpos anti-LDL modificada en poblaciones de pacientes con enfermedades autoinmunitarias y aterosclerosis, parece ser diferente que en la población general. Se ha demostrado que la presencia de estos anticuerpos está asociada a la trombosis arterial en diferentes enfermedades autoinmunitarias.
En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) se ha descrito una mayor presencia de anticuerpos anti-LDLox, pero su valor clínico es controvertido; en algunos estudios se ha hallado una estrecha asociación con la trombosis arterial39, mientras que en otros no40. Además, en pacientes con síndrome antifosfolipídico41,42 y en pacientes con esclerodermia43 se ha descrito una asociación entre la trombosis arterial y el valor de autoanticuerpos anti-LDLox.
Por otro lado, se ha demostrado que los valores de anticuerpos frente a la LDLox se relacionan con las variables analíticas relacionadas con la actividad del LES44, y se encontró una estrecha conexión entre los valores de anticuerpos anti-LDLox y los valores totales de inmunoglobulina (Ig) G, valores de complemento y grado actividad de la enfermedad. Esto hace pensar que las concentraciones elevadas de anticuerpos anti-LDLox sean reflejo de la actividad autoinmunitaria.
Finalmente...
Se pueden valorar muchas hipótesis para justificar la diversidad de resultados obtenidos al evaluar la relación LDLox y enfermedad cardiovascular.
1. Una de ellas podría ser la diferente técnica utilizada en la determinación de la cantidad de anticuerpos IgG total frente a la LDL modificada, ya que estos autoanticuerpos son altamente heterogéneos y difieren no sólo para la clase de IgG sino también para la especificidad y afinidad del epítopo45. No existen estudios que aclaren si difieren en su significado clínico los valores de IgG frente a LDL modificada en función del tipo de su modificación (LDL que contiene MDA, LDL glucosilada).
2. Por otro lado, se ha observado que la técnica de determinación de IgG frente a LDLox presenta importantes variaciones en función de que la LDL utilizada como antígeno en el sistema de enzimoinmunoanálisis utilizado para la medida, sea de pacientes con hipercolesterolemia o normocolesterolemia9. Otro ejemplo del posible diferente significado clínico (en función del antígeno utilizado para la determinación) es el mayor efecto preventivo frente a la aterosclerosis de la inmunización con anticuerpos anti-LDL observados en modelos animales, cuando los anticuerpos están dirigidos frente a la fosforilcolina que cuando los anticuerpos van dirigidos frente al MDA46.
3. Parece que existen diferencias importantes en función de que se midan los anticuerpos de clase IgG o IgM frente a LDLox. La clase IgM se ha relacionado últimamente, de forma más estrecha, con un posible efecto protector para el desarrollo de aterosclerosis32.
4. Falta por investigar si la medida de los anticuerpos anti-LDLox libres (no formando inmunocomplejos con LDLox), tanto IgG como IgM, tiene el mismo significado que la determinación de inmunocomplejos que contienen LDL y anticuerpos IgG o IgM que también circulan por el suero de los pacientes.
5. Por último, como mencionábamos anteriormente, hay que dilucidar si el significado clínico de los autoanticuerpos anti-LDLox es diferente en población con afección autoinmunitaria y en población general. Concretamente, en una enfermedad como el LES se han referido resultados dispares en el significado clínico de los anticuerpos frente a LDLox. Se especula que en el LES, se podrían formar complejos entre LDLox y beta 2-glucoproteína 1 (GP1) que serían captados con una enorme facilidad por el macrófago, y a la vez, este complejo resultaría inmunógeno, habiéndose demostrado la existencia de anticuerpos contra este complejo y que éstos pudieran tener relación con la génesis de la aterosclerosis en estas enfermedades47,48.
La conclusión final de esta revisión sería, como en un editorial en Circulation49, que es urgente y necesario aclarar si el significado clínico de los anticuerpos anti-LDL modificadas en la aterosclerosis está dentro de la patogenia o en la protección.