El neuropéptido Y (NPY) es un gen candidato importante para la enfermedad arterial coronaria (EAC). Hemos identificado previamente una relación genética para la EAC familiar en la región genómica del NPY. Hemos realizado análisis adicionales genéticos, bioestadísticas y funcionales del NPY en el desarrollo temprano de la EAC. En la EAC con historia familiar (GENECARD, n = 420 familias), hemos encontrado una asociación del microsatélite al cromosoma 7p14 (OSA LOD = 4,2; p = 0,004) en las 97 familias con el inicio más temprano de la EAC. Varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymorphism) etiquetados de NPY mostraron un bloque de 6 SNP vinculado a la EAC (LOD = 1,58-2,72), una asociación familiar de este bloque con la EAC (p = 0,02), y un vinculo incluso más importante a la EAC en las familias con el inicio más temprano de la EAC. La asociación de este bloque de 6 SNP se confirmó en: a) 556 casos de EAC de inicio temprano, sin historia familiar y 256 controles (odds ratio [OR] = 1,84-2,20; p = 0,0004-0,09), los cuales muestran la asociación más fuerte en los casos más jóvenes, y b) los casos índices (proband) del GENECARD frente a controles sin historia familiar (odds ratio = 1,79-2,06; p = 0,003-0,02). Un SNP de la región del promotor (rs16147) dentro de este bloque de 6 SNP se asoció con valores plasmáticos de NPY más altos (p = 0,04). Para evaluar el papel del NPY en la aterosclerosis, hemos administrado el antagonista del receptor de NPY1, BIBP-3226, en la adventicia de arterias carótidas denudadas de endotelio de ratones carentes de apolipoproteína E; el tratamiento redujo en un 50% (p = 0,03) la superficie aterosclerótica de la neointima. Por tanto, variantes del NPY están relacionadas con la aterosclerosis en 2 situaciones independientes (con efecto importante de la edad de inicio), y muestra una expresión de la variación alélica con valores de NPY, mientras que el antagonismo de los receptores NPY reduce la aterosclerosis en ratones. Concluimos que el NPY contribuye a la patogenia de la aterosclerosis.
COMENTARIOA pesar de los avances realizados en los últimos años en el tratamiento y la prevención de la enfermedad arterial coronaria, su prevalencia sigue siendo muy elevada. En consecuencia, el desarrollo de nuevas herramientas y modelos para identificar a los pacientes en riesgo alto de desarrollo temprano de la enfermedad arterial coronaria sigue siendo necesario. Ésta tiene un componente genético importante, ya que el riesgo de desarrollar la enfermedad arterial coronaria es relativamente alto en familiares de primer grado, y hay un riesgo mayor cuando la enfermedad se desarrolla a edad temprana1,2. A pesar de los estudios realizados, hay poca información acerca de los principales genes implicados en el desarrollo de la enfermedad, aunque se han indicado múltiples candidatos.
El neuropéptido Y (NPY) es una proteína abundante en el corazón y lo producen diferentes tipo celulares, como neuronas simpáticas, células endoteliales y plaquetas3. Además de su papel regulador de la ingesta de alimentos, este péptido ejerce diferentes funciones en el corazón a través de su unión a su receptor NPY1: modulación de la frecuencia cardíaca, del flujo coronario y de la función ventricular por lo que se ha implicado en la patofisiología de la enfermedad cardiovascular4. El gen del NPY se encuentra localizado junto a un marcador microsatélite, que se ha ligado a la aparición temprana de la enfermedad arterial coronaria en el estudio GENECARD, realizado en 420 familias con al menos 2 familiares con enfermedad coronaria temprana5. En el trabajo de Shah et al, se valora si el NPY es un posible gen candidato para el desarrollo temprano de la enfermedad coronaria mediante un análisis genético, estadístico y funcional.
El estudio evalúa las variantes genéticas en el gen del NPY en las familias incluidas en el estudio GENECARD y las compara con una cohorte de individuos sometidos a cateterización cardíaca. Los datos muestran que de los 24 polimorfismos que afectan a un solo nucleótido en el gen, 6 muestran una asociación con el desarrollo temprano de la enfermedad arterial coronaria. Uno de estas variantes, en concreto el que afecta al alelo rs161547 que se localiza dentro de la región del promotor, está asociado con valores elevados de NPY circulantes. Esta asociación es independiente de la presencia de otros factores de riesgo conocidos, como la obesidad o la dislipemia. Con objeto de confirmar el papel funcional de este péptido en la enfermedad arterial coronaria, los autores evaluaron el efecto de un antagonista de los receptores NPY1 en ratones carentes de apolipoproteína E, que desarrollan aterosclerosis de manera espontánea, en los que se forzó el desarrollo de la lesión aterosclerótica mediante la denudación endotelial de la arteria carótida izquierda. La administración local del antagonista en la adventicia redujo de manera marcada el tamaño de la lesión, lo que indica un papel del NPY en el desarrollo aterosclerótico. Pese a que es necesario realizar estudios más detallados, para poder entender las interacciones complejas con otros marcadores genéticos que pueden aumentar el riesgo del desarrollo de la enfermedad arterial coronaria, así como los mecanismos mediante los cuales puede participar en el desarrollo aterosclerótico, los resultados del estudio muestran el papel del polimorfismo del gen del NPY en el alelo rs161547 –asociado a valores plasmáticos elevados– en el riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria.