Nuevos horizontes en el tratamiento de la hipercolesterolemia
Más datosA pesar de las diversas herramientas terapéuticas de que disponemos, muchos pacientes no alcanzan los objetivos terapéuticos, y las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una causa muy importante de muerte en nuestro medio. Además, incluso en los pacientes que consiguen reducir sus cifras de c-LDL hasta los objetivos recomendados, se siguen produciendo eventos cardiovasculares.
La dificultad terapéutica y el riesgo persistente han propiciado una activa investigación de nuevos fármacos dirigidos a nuevas dianas terapéuticas en el ámbito de los trastornos del metabolismo lipoproteico. El abordaje terapéutico se realiza a través de nuevos mecanismos farmacológicos que van desde las pequeñas moléculas, pasando por los anticuerpos monoclonales y llegando a la interferencia del ARN, de la que inclisiran es el primer fármaco aprobado para uso clínico en el ámbito cardiovascular.
En esta revisión pretendemos dar una visión amplia de las nuevas dianas terapéuticas y de los nuevos mecanismos farmacológicos en desarrollo y de su posible impacto clínico.
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Despite the various therapeutic tools available, many patients do not achieve therapeutic goals, and cardiovascular diseases remain a significant cause of death in our setting. Furthermore, even in patients who manage to reduce their LDL-C levels to the recommended targets, cardiovascular events continue to occur.
The therapeutic challenge and the persistent risk have led to active research into new drugs targeting novel therapeutic pathways in the field of lipoprotein metabolism disorders. The therapeutic approach involves new pharmacological mechanisms, ranging from small molecules and monoclonal antibodies to RNA interference, with inclisiran being the first drug approved for clinical use in the cardiovascular domain.
In this review, we aim to provide a comprehensive overview of the new therapeutic targets and pharmacological mechanisms under development, as well as their potential clinical impact.
El metabolismo lipídico está involucrado en múltiples procesos morbosos desde el cáncer hasta las alteraciones neurodegenerativas pasando por trastornos tan prevalentes como el hígado graso originado por disfunción metabólica. Para cada uno de estos procesos hay un importante número de objetivos terapéuticos relacionados con el metabolismo lipídico, y actualmente existe una gran actividad investigadora para desarrollar fármacos que modulen el metabolismo lipídico en distintos niveles metabólicos, revisados recientemente1.
Sin duda alguna la enfermedad más importante por su prevalencia y trascendencia clínica asociada a las alteraciones lipídicas es la arteriosclerosis y su consecuencia, las enfermedades vasculares ateromatosas (EVA). Estas son la primera causa de mortalidad y de pérdida de años sin discapacidad en nuestro entorno.
La arteriosclerosis es una alteración patológica que se asienta en la capa íntima de las arterias y es el resultado de un proceso inflamatorio y proliferativo iniciado por el depósito de colesterol en la zona subendotelial. Cuando hay un exceso de colesterol vehiculizado por las LDL (c-LDL) y otras partículas lipoproteicas que contienen apo B, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), este se acumula en la pared arterial, cristaliza y desencadena el proceso ateromatoso. El colesterol, por tanto, no debe ser considerado un factor de riesgo para la enfermedad, sino que es su principal factor etiológico. El papel causal del c-LDL en la ateromatosis ha sido recientemente revisado2.
Existe un gran cuerpo de evidencia sobre el beneficio que se obtiene al reducir las concentraciones del c-LDL en plasma sobre el riesgo cardiovascular. Estudios aleatorizados y controlados (EAC) utilizando diferentes hipolipemiantes como estatinas, ezetimiba, inhibidores de PCSK9 o ácido bempedoico3–7 han corroborado la reducción de los episodios cardiovasculares debida a la disminución de las concentraciones de c-LDL. Esta relación directa tiene una serie de características clínicas como son el hecho de que el factor determinante de la reducción de eventos es provocado por la disminución de las concentraciones de c-LDL independientemente del fármaco utilizado8. Además, cuanto más baja sea la concentración de c-LDL obtenida mayor es el beneficio clínico, sin que se haya detectado un límite inferior a partir del cual no se obtenga beneficio adicional9. Es muy evidente la relación existente entre el tiempo e intensidad de exposición a las concentraciones elevadas de c-LDL y el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares10. Por lo que las acciones más precoces, intensas y persistentes son las que se asocian a un mayor beneficio clínico11. El advenimiento de fármacos que aporten comodidad y simplicidad en su administración, eficacia hipolipemiante y persistencia en sus efectos ha de ser de gran ayuda clínica.
A pesar de la capacidad de reducción del c-LDL de la que disponemos, el número de pacientes que siguen presentando eventos es notable. Estos pacientes presentan un riesgo persistente debido a factores tanto extralipídicos como lipídicos. Entre los factores lipídicos más allá de las concentraciones de c-LDL se ha identificado el poder aterogénico de las LRT, sus remanentes12 y componentes moleculares como la apoproteína CIII, y también la lipoproteína (a). Por otra parte, se ha estimulado la actuación sobre los factores patogénicos (inflamación, oxidación, agregación plaquetar)13.
La magnitud del problema clínico y social, la evidencia científica y los problemas no resueltos han activado la investigación en este campo identificando nuevas dianas terapéuticas y nuevos mecanismos farmacológicos, que son el objetivo de este artículo.
Nuevas dianas terapéuticasReducir el c-LDL, primum movens de la terapia hipolipemianteComo hemos mencionado el colesterol vehiculizado por las LDL es el principal factor etiológico de la arteriosclerosis2,11. Entre las múltiples evidencias que avalan este hecho está la reducción del RCV ligada a la disminución de las concentraciones circulantes de c-LDL. Por este motivo la disminución de c-LDL ha sido objeto de intensa investigación farmacológica con identificación de diversas dianas terapéuticas. La mayoría de las terapias actúan incrementando el aclaramiento de las partículas LDL mediante la activación de su receptor.
La enzima limitante de la síntesis intracelular de colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril, coenzima A reductasa (HMGCoAr) es la diana de las estatinas. Su inhibición reduce el colesterol intracelular provocando un incremento de la síntesis de los receptores LDL y con ello un incremento del aclaramiento plasmático de la LDL. La ATP citrato liasa actúa en la misma vía metabólica, un par de pasos enzimáticos antes que la HMGCoAr y, por tanto, ejerciendo las mismas acciones metabólicas. El ácido bempedoico inhibe dicho paso enzimático de forma específica a nivel hepático14.
La absorción digestiva de colesterol está exquisitamente controlada y se realiza a través de un receptor específico, Nieman Pick C1L1, situado en el polo luminal de los enterocitos. Su bloqueo limita la absorción de colesterol. Además, se expresa en el polo biliar de los hepatocitos para facilitar la recaptación de parte del colesterol vertido a la bilis, por lo que su inhibición también limita la llegada de colesterol al interior del hepatocito15. Ambas acciones condicionan un incremento de la expresión de RLDL.
La proproteína convertasa subtilisina/kexina 9 (PCSK9) se sintetiza en el hígado en un 80%, y se secreta al torrente circulatorio en donde se une al RLDL. En presencia de PCSK9, cuando el RLDL es internalizado junto a una partícula de LDL, en lugar de reciclarse hacia la membrana, es degradado con lo que la expresión de RLDL en la membrana del hepatocito se reduce16. Distintas estrategias farmacológicas tienen como objetivo reducir o bloquear dicha proteína que conlleva un incremento de la expresión del RLDL. Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 (alirocumab y evolocumab) bloquean la PCSK9 circulante, mientras que inclisiran bloquea su síntesis.
Actuaciones farmacológicas sobre las partículas ricas en triglicéridosComo indicamos en la parte inicial de este artículo, a pesar de conseguir concentraciones muy bajas de c-LDL, persiste cierto grado, no despreciable, de riesgo cardiovascular asociado a las alteraciones lipídicas. Ello ha motivado la búsqueda de dianas terapéuticas adicionales y entre ellas la intervención dirigida a reducir las LRT (quilomicrones, VLDL, sus remanentes, IDL…) y algunos de sus componentes (tabla 1).
Fármacos dirigidos al tratamiento de las dislipemias clasificados según la diana terapéutica y el mecanismo farmacológico
| Pequeñas moléculas | AcMo | asoRNA | siRNA | Vacunas | Edición génica | Péptidosmacrocíclicos | Adnectina | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HMGCoAr | Estatinas | |||||||
| ATPcitrato Liasa | Bempedoico | |||||||
| NPC1L1 | Ezetimiba | |||||||
| PCSK9 | AZD0780 | AlirocumabEvolocumab | AZD-8233 | Inclisiran | AntiPCSK9 | Verve101-102 | MK-0616 | Lerodalcibep |
| CETP | Obicetrapib | |||||||
| MTTP | Lomitapida | |||||||
| LRT | Icosapento de etilo | |||||||
| PPARa | Fibratos | |||||||
| ANGPTL3 | Evinacumab | Zodasiran | X | |||||
| APOC3 | STT-5058 | VolanesorsenOlezarsen | Plozasiran | X | ||||
| Lp(a) | Muvalaplin | Pelacarsen | OlpasiranZerlasiranLepodisiran | Verve |
AcMo: anticuerpos monoclonales; ANGPTL3: angiopoyetina like 3; ApoC3: apolipoproteína 3; asoRNA: oligonucleótidos antisentido ARN; CETP: proteína transferidora de ésteres de colesterol; HMGCoAr: hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa; Lp(a): lipoproteína (a); LRT: lipoproteínas ricas en triglicéridos; MTTP: proteína microsomal transferidora de triglicéridos; NPC1L1: Niemann-Pick C1L1; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; PPARa: activador de receptores proliferadores peroxisómicos alfa; siRNA: ARN pequeños de interferencia; X: proyectos de fármacos en fases muy iniciales.
El bloqueo de la formación de la VLDL se debe traducir en la disminución de todas las lipoproteínas a excepción de las HDL.
Entre las dianas terapéuticas dirigidas a reducir las concentraciones de LRT destacan la propia apolipoproteína B:100, que es la proteína fundamental en la constitución de todas las partículas lipoproteicas excepto de las HDL. Los pacientes con defectos genéticos en la síntesis de apo B como los afectos de hipobetalipoproteinemia familiar de tipo heterozigota, suelen tener una vida sin efectos secundarios relevantes a excepción de una mayor tendencia al hígado graso en algunos casos. El mipomersen sin embargo no fue aprobado por la EMA debido a sus efectos secundarios en forma de lesiones importantes en los puntos de inyección17. La proteína transferidora de triglicéridos a nivel microsomal (MTTP), encargada de unir los triglicéridos a la apo B, es otra diana terapéutica abordada mediante el fármaco lomitapide. La maduración y viabilidad de la apo B requiere de su unión a los triglicéridos. Su bloqueo produce importantes reducciones de todas las partículas lipoproteicas18.
Un abordaje de interés ha sido la búsqueda de inhibidores de la síntesis de triglicéridos lo que conllevaría menor contenido graso en el hígado y menor producción de VLDL (del inglés very low density lipoprotein) en general. En este sentido solo los ácidos grasos n-3 reducen los triglicéridos actuando en parte en la fase anabólica de los mismo o dirigiéndoles hacia la beta oxidación en lugar de la formación de triglicéridos.
Dianas farmacológicas dirigidas a incrementar el aclaramiento plasmático de LRTLa diana central de este abordaje es la lipoproteína lipasa (LPL), enzima que se encuentra en la superficie endotelial de tejidos como el adiposo y el muscular, y se encarga de hidrolizar lo triglicéridos de las LRT para que sus ácidos grasos pasen a formar parte del almacenaje energético en el tejido adiposo o proporcionen energía en el tejido muscular. Por su acción a nivel plasmático las LRT se convierten en partículas residuales, remanentes, posteriormente en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y finalmente en LDL. La regulación de su expresión está mediada entre otros por los factores de transcripción denominados PPAR alfa. Los fibratos activan los mismos por lo que se han utilizado para mejorar su actividad y, por tanto, incrementar el aclaramiento de las LRT. La acción de la LPL es clave en el funcionamiento de la cascada metabólica lipoproteica y está exquisitamente regulada por un número importante de proteínas que modulan la su funcionalidad, activándola o inhibiéndola. Entre ellas, la angiopoyetina like 3 (ANGPTL-3) es una sustancia inhibidora de la LPL (además de la lipasa hepática y endotelial), por lo que su bloqueo activa la función de la LPL19. Pacientes con déficits de esta proteína tiene una menor concentración de todas las partículas lipoproteicas y menor riesgo cardiovascular, por lo que su bloqueo se convirtió en una diana terapéutica. Evinacumab actúa de esta forma, habiéndose observado que además de incrementar el aclaramiento por una mayor actividad LDL facilita el aclaramiento de las LRT remanentes a nivel hepático, produciendo una reducción global de partículas aterógenas. Otra proteína de gran interés terapéutico es la apolipoproteína CIII, que circula asociada a las LRT y tiene como función inhibir la LPL, si bien también actúa enlenteciendo el aclaramiento de las LRT. Además, ella misma tiene una acción proinflamatoria20. Su inhibición (volanesorsen, olezarsen…) se asocia a una clara reducción de triglicéridos y LRT en general.
Las LRT condicionan la composición del resto de lipoproteínas mediante el intercambio de moléculas lipídicas con las lipoproteínas ricas en colesterol (LDL, HDL). En este intercambio lipídico interviene diversas proteínas circulantes entre las que cabe destacar la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP) que permite el intercambio de triglicéridos por colesterol entre dichas lipoproteínas21. El resultado de este efecto es una reducción del colesterol en las HDL por lo que su inhibición se consideró de interés para incrementar las concentraciones de colesterol HDL. También se asocian a una reducción de c-LDL por lo que a pesar de ciertos estudios en los que no se observó beneficio en su acción, su impacto sobre el c-LDL ha sido retomado como nueva línea de desarrollo farmacológico (obicetrapib).
Y llega el momento Lp(a)La lipoproteína (a) (Lp(a)) es una partícula LDL a la que se le une una proteína denominada apolipoproteína (a) probablemente en el intersticio celular hepático. No es objetivo de este artículo revisar los aspectos fisiológicos o patogénicos de la partícula Lp(a), para lo que recomendamos algunos documentos recientes22,23. La apo(a) es una proteína cuya estructura guarda ciertas analogías con el plasminógeno, y probablemente su gen deriva de duplicaciones y delecciones del gen del plasminógeno. Sus concentraciones plasmáticas dependen del tamaño de la apo(a) determinado en un 85% genéticamente. La partícula es altamente aterógena, proinflamatoria y trombogénica, sin que por otra parte se conozca ningún papel fisiológico relevante de la misma. Las personas que hereditariamente tienen concentraciones bajas de Lp(a) tiene un menor riesgo de EVA mientras que las concentraciones altas se asocian clínicamente a un mayor número de eventos cardiovasculares, por ello su inhibición es un claro objetivo terapéutico.
Nuevos mecanismos de acción farmacológicosPequeñas moléculasLa mayoría de los fármacos que utilizamos en la terapia médica son pequeñas moléculas de distinta estirpe bioquímica que suelen administrarse mayoritariamente por vía oral. Las características de las moléculas determinan su farmacocinética y farmacodinámica. En el ámbito del metabolismo de las lipoproteínas entran en esta categoría la mayor parte de los tratamientos clásicos como las estatinas, ezetimiba o fibratos. Entre las nuevas incorporaciones terapéuticas también hay pequeñas moléculas entre las que cabe destacar como reductores de c-LDL el ácido bempedoico y lomitapida. Inhibidores de la CETP, obicetrapib, e incluso inhibidores de Lp(a), muvalaplin y un inhibidor de PCSK9(AZD0780).
El ácido bempedoico es una pequeña molécula, que como profármaco es activado exclusivamente en el hígado en donde actúa inhibiendo la ATP citrato liasa, enzima de la cadena de síntesis de colesterol a nivel hepático. Actúa pues en la misma cadena de acción que las estatinas. Reduce el c-LDL cerca de un 23% o algo menos en presencia de estatinas. Es un fármaco bien tolerado y sus efectos secundarios son escasos y controlables clínicamente24.
La lomitapida es una pequeña molécula que inhibe la MTTP y, por tanto, disminuye la producción de VLDL y, en consecuencia, todas las partículas derivadas de ellas como son las LDL. También inhibe la formación de quilomicrones. Su efecto fundamental es la reducción de partículas aterógenas de forma muy eficaz (más de un 50% de descenso de c-LDL) de forma independiente a la via del receptor de LDL, por ello su uso se centra en pacientes con graves defectos en dicha vía metabólica y en concreto en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigota. Dada la gravedad del cuadro clínico se asumen los efectos secundarios que pueden producirse como son el acúmulo de grasa en hígado, manejable modulando las dosis o los déficits de absorción de vitaminas liposolubles que requieren la administración de suplementos25.
Obicetrapib es un inhibidor de la CETP que a pesar de los fracasos de sus antecesores parece tener un buen perfil de seguridad y en función de su descenso de c-LDL se espera pueda unirse al arsenal terapéutico hipolipemiante26.
Muvalaplin, es un fármaco oral, en fases iniciales de su desarrollo farmacológico que bloquea la zona de unión de la apo(a) a la apo B evitando la formación de Lp(a)27.
El icosapento de etilo (ácido eicosapentaenoico altamente purificado), si bien no puede considerarse una pequeña molécula es un fármaco de administración oral que reduce las LRT habiendo demostrado un importante efecto en la prevención cardiovascular28, si bien esta parece mediada por sus efectos antiinflamatorios, antiagregantes y antioxidantes.
Anticuerpos monoclonalesLa utilización de anticuerpos monoclonales se ha generalizado en diversos campos médicos para el manejo de procesos oncológicos, inmunitarios o inflamatorios y también el ámbito cardiovascular. Alirocumab y evolocumab son 2 tipos de anticuerpos dirigidos contra PCSK9. Bloqueando su unión al RLDL impiden que actúe acelerando la degradación del RLDL como hemos mencionado previamente. Se administran por vía subcutánea una o 2 veces al mes según el preparado y su tolerancia es buena. Alirocumab 75mg/cada 15 días reduce el c-LDL cerca del 50%, alirocumab 300mg al mes produce descensos superiores al 50%, mientras que alirocumab 150mg y evolocumab 140mg/cada 15 días reducen el c-LDL más del 60%5,6.
Evinacumab es un anticuerpo monoclonal anti-ANGPTL3 que se administra en perfusión endovenosa una vez al mes. Reduce las concentraciones de todas las lipoproteínas. Dada su gran eficacia en reducción de LDL por vías independientes del RLDL se ha aprobado su utilización para pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar homozigota, constituyendo junto a lomitapida, la alternativa actual a la LDL aféresis en estos pacientes29.
STT-5058 son anticuerpos monoclonales altamente específicos dirigidos a bloquear la apo CIII. Sus formas de administración endovenosa y subcutánea están siendo exploradas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia severa, estando en la actualidad en fases iniciales de su desarrollo farmacológico30.
Bloqueo de la traducción del ARN mensajero a proteína. Una revolución terapéuticaTodos los mecanismos comentados hasta ahora se centran en modular, modificar o inhibir la acción de una proteína ya sintetizada. El bloqueo de la síntesis proteica mediante la interferencia en la traducción de su ARN mensajero es una metodología novedosa, que se basa en mecanismos naturales de regulación genética, y que ha abierto el acceso terapéutico hacia aspectos previamente inaccesibles al mismo, como es el caso de la eliminación de proteínas anómalas cuyo acúmulo puede causar enfermedades severas. En el campo de las enfermedades cardiovasculares y en concreto en el ámbito del metabolismo lipídico, son varias las moléculas en desarrollo dirigidas a diversas dianas terapéuticas de las mencionadas en las secciones anteriores.
Cabe distinguir 2 formas básicas de interferencia del RNAm, los oligonucleótidos antisentido y los pequeños RNA de interferencia (asoRNA and siRNA por sus siglas en inglés)31,32.
La generalización de estas terapias ha venido de la mano del desarrollo de su conjugación con el glicopéptido N-acetilgalactosamina. Esta molécula dirige las diferentes construcciones de RNA específicamente hacia los hepatocitos dada su afinidad por los receptores de glicoproteínas asializadas presentes en la superficie hepática. La elevada especificidad de acción que N-acetilgalactosamina (GalNac) confiere a estas terapias ha incrementado su eficacia y seguridad33.
Oligonucleótidos antisentido de ARNSe trata de oligonucleótidos monocatenarios constituidos por 18 a 21 nucleótidos, que se administran en general por vía subcutánea, penetran en el núcleo celular y localizan a la cadena de ARNm complementaria con una exquisita especificidad, bloqueando su traducción a proteína al generar zonas de reconocimiento de ARNasa que destruyen el ARN. En las preparaciones más recientes el asoRNA se conjuga GalNac.
Dicha metodología se ha desarrollado para bloquear diversas dianas terapéuticas relacionadas con el metabolismo lipoproteico.
AZD8233 (ION-863633) es un ASO dirigido a PCSK9, conjugado con GalNac. Se administra por via subcutánea. Los estudios en fase 2 sugieren una elevada eficacia hipocolesterolemiante con escasos efectos secundarios34.
Volanesorsen es un ASO dirigido a apo CIII. Reduce los triglicéridos alrededor de un 70% incluso en los pacientes con déficit de la LPL. Se administra por vía subcutánea cada una o 2 semanas. Esta comercializado en España para el tratamiento del síndrome quilomicronémico familiar. Se ha observado el desarrollo de plaquetopenia, en algún caso severa35.
Olezarsen es también un ASO anti-apo CIII, pero conjugado con GalNac, por lo que su acción es específica a nivel hepático. Su desarrollo farmacológico está en fase 3 y muestra un perfil de eficacia similar al anterior con una administración menos frecuente y al parecer sin el desarrollo de trombopenia36.
El desarrollo clínico de Vupanorsen, un ASO anti-ANGPTL3, se detuvo por falta de eficacia clínica y algunos efectos secundarios.
Pelacarsen es un ASO anti-apo (a) conjugado con GalNac, que evita la formación de Lp(a). Se administra de forma subcutánea mensualmente lo que produce descensos de Lp(a) de alrededor del 80%. Su perfil de seguridad es bueno. En la actualidad hay diversos estudios de fase 3 en marcha, incluido la evaluación de su eficacia en la prevención de eventos cardiovasculares37.
Pequeños ARN de interferenciaLos pequeños ARN de interferencia (siRNA, por sus siglas en inglés) son estructuras bicatenarias compuestas por una veintena de nucleótidos. Su función es similar a los ASO ya mencionados, es decir bloquear la traducción de ARN a proteína. Actúan de forma distinta a los ASO dado que una vez internalizados en la célula hepática por la mediación de GalNac, una de las cadenas, actuando como guía en el trayecto intracelular, dirige la construcción oligonucleotídica hacia el citoplasma celular, a diferencia de los ASO que actúan en el núcleo. Una vez allí la cadena guía se separa y es degradada, mientras que la hebra antisentido se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) en donde tiene lugar la traducción de ARN a proteína. Esta hebra antisentido localiza específicamente el ARN diana y se conjuga con él, bloqueando la traducción a proteína creando una diana para la acción de ARNasas que degradaran el ARN diana. En general la integración del siRNA en el RISC permite su acción durante un prolongado periodo de tiempo lo que suele facilitar un mayor intervalo entre las dosis a administrar.
Este mecanismo terapéutico se ha utilizado para desarrollar terapias dirigidas a PCSK9 (inclisiran), anti-Lp(a), ANGPTL-3 y apo CIII en el ámbito lipídico-cardiovascular. En todos los casos las construcciones de siRNA se conjugan con GalNac para garantizar la especificidad de su acción intrahepatocitaria.
Olpasiran es un siRNA, dirigido contra apo (a) que administrado subcutáneamente cada 3 meses reduce las concentraciones de Lp(a) en un 90%, e incluso a valores indetectables de la lipoproteína. Es bien tolerado y con un perfil de seguridad adecuado. Está en la fase 3 de su desarrollo farmacológico.
Zerlasiran es un fármaco similar que está en fase 1 de su desarrollo.
Lepodisiran ha mostrado también una eficacia similar a los anteriores, con una pauta de administración que puede espaciarse ampliamente. Su perfil de seguridad y efecto cardiovascular está en estudio en la actualidad38–40.
La reducción de ANGPTL3 y apo CIII, también se ha abordado mediante el desarrollo de siRNA (ARO-ANG3 y ARO-APOCIII). Ambas moléculas parecen eficaces pero su desarrollo farmacológico está todavía en fases iniciales41.
Inclisiran, primer siRNA, aprobado para uso clínico en el ámbito cardiovascularInclisiran es el primer siRNA conjugado con GalNa aprobado para el uso clínico en el manejo de la hiperlipemia y el riesgo cardiovascular. Es una terapia novedosa y primera en su clase que se dirige al bloqueo del ARNm de PCSK9 inhibiendo su síntesis, lo que representa una nueva estrategia farmacológica en comparación con el uso de AcMo, que inhiben la proteína una vez formada. Existen otros siRNA aprobados para el uso clínico en otros campos de la enfermedad como son la amiloidosis por transtirretina, cierta forma de porfiria y la hiperoxaluria. La interferencia de ARN es un mecanismo fisiológico que ocurre naturalmente y que las células utilizan para regular la expresión génica e inclisiran aprovecha este mecanismo natural.
Inclisiran, está compuesto por un ARN de doble cadena compuestas por 21 y 23 nucleótidos respectivamente, que opera en el citoplasma. Una hebra del siRNA actúa como guía permitiendo que la hebra antisentido interaccione específicamente en el complejo RISC con el ARNm de PCSK9, lo que lleva a su degradación no produciéndose la síntesis proteica. El efecto es prolongado porque el siRNA permanece asociado con el complejo RISC, bloqueando prolongadamente las moléculas de ARNm de PCSK9. Esto permite la administración de inclisiran cada 6 meses asegurando adherencia y la persistencia de valores bajos de c-LDL42–44.
Una característica importante de inclisiran es que es el primer fármaco comercializado cuyo siRNA está conjugado con GalNAc, que es reconocida por el receptor de asialoglicoproteína presente exclusivamente en la superficie de los hepatocitos lo que asegura que la acción de inclisiran sea altamente específica a nivel hepático.
Mientras que inclisiran reduce los niveles totales de PCSK9 circulante, las terapias con MoAbs disminuyen el PCSK9 libre circulante, pero aumentan la masa total de PCSK9 circulante de 3 a 10 veces al bloquear su unión con el LDLR, que es su principal mecanismo de depuración. Se desconoce el impacto de este hecho, aunque no parece tener significancia clínica45.
Además, los MoAbs se dirigen a todo el PCSK9 circulante, mientras que inclisiran bloquea específicamente la producción de PCSK9 en el hígado, que representa la mayor parte (70-80%) del PCSK9 total circulante. Sin embargo, la parte extrahepática de la producción de PCSK9 que tiene lugar en intestino, páncreas, riñones, cerebro, tejido adiposo y las células vasculares, no se inhibe por inclisiran, preservando por otro lado las posibles funciones extrahepáticas de PCSK9.
Entre los parámetros farmacocinéticos más interesantes con respecto a inclisiran destaca que las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzan su punto máximo aproximadamente entre 4 y 6 h después de la administración, desapareciendo completamente del torrente sanguíneo entre 9 y 48 h después, dependiendo de la dosis administrada. Es de gran interés que, a pesar de esta corta vida media, sus efectos terapéuticos duran varios meses debido al mecanismo mencionado anteriormente. Es decir, la acción es persistente en ausencia de fármaco lo que puede tener sus claras ventajas en cuanto a la seguridad del producto, dado que los pacientes están expuestos a la presencia del fármaco en plasma solo unos 4 días al año46.
Los perfiles de eficacia y seguridad de inclisiran estudiados en profundidad en el programa ORION47,48 no son objeto de este artículo.
VacunasEl interés por el efecto de la reducción de la acción de PCSK9 sobre las concentraciones de c-LDL y los eventos cardiovasculares ha llevado a la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas, entre ellas el desarrollo de vacunas para bloquear la proteína, que permitirían tratamientos probablemente anuales. Se han desarrollado diversos enfoques con péptidos de PCSK9 asociados a partículas virus-like y otras construcciones. Algunas de ellas han mostrado buena estimulación inmunológica, pero con un efecto en la reducción de c-LDL escaso41.
Estrategias similares se están desarrollando para la neutralización de ANGPTL3, con resultados todavía muy preliminares, aunque prometedores por su eficacia en la reducción de c-LDL y triglicéridos41.
Edición génicaLa tecnología CRISPR-Cas9 ha revolucionado el control de la edición génica, no tan solo a nivel experimental, sino también en el campo clínico. El bloqueo de la transcripción de ADN a ARN mediante cambios dirigidos en la secuencia genómica se ha desarrollado para silenciar el gen de PCSK9. Existen datos en primates que muestran que los efectos de reducción de PCSK9 y c-LDL persisten de forma prolongada. Verve-101 y Verve-102 basan su tecnología en la administración de micropartículas que transportan las herramientas necesarias para silenciar el gen PCSK9 específicamente en el hígado y se están iniciando los estudios en fase 247.
De forma similar existen programas en desarrollo para el silenciamiento de ANGPTL3 y apo (a).
Otros mecanismos farmacológicos dirigidos al bloqueo de PCSK9Péptidos macrocíclicosSon estructuras moleculares complejas que se unen al dominio catalítico de la molécula de PCSK9 inhibiendo su interacción con el RLDL. Se administran por via oral e inducen reducciones de c-LDL de un 60%. El perfil de seguridad y eficacia de MK-0616 está siendo evaluado en ensayos clínicos fase 348.
AdnectinasSon proteínas derivadas del décimo dominio tipo III de la fibronectina. Su función es adherirse a diversas proteínas de una forma similar a como lo hacen los anticuerpos, es decir con alta afinidad y especificidad. Estas características se han utilizado para una vez convenientemente modificadas dirigir estas proteínas a los centros activos de PCSK9. LIB003 300mg administrada por vía subcutánea ha demostrado una aceptable seguridad y tolerabilidad produciendo reducciones de más del 60% en las concentraciones de c-LDL. Está en fase 2 de su desarrollo farmacológico49 (tabla 1 y figura 1).
Compendio
El campo terapéutico del metabolismo lipídico y en especial el lipoproteico está en expansión. La identificación de nuevas dianas terapéuticas basadas en la investigación clínica y básica, y refrendada en datos genéticos50 ha abierto la posibilidad de actuar sobre el riesgo cardiovascular persistente más allá de la reducción de LDL. El desarrollo de nuevas herramientas farmacológicas que van desde las pequeñas moléculas a la interferencia de RNA son un paso adelante que con la disponibilidad del primer siRNA anti-PCSK9, inclisiran, han dejado de ser una opción de futuro para convertirse en el presente de la farmacología cardiovascular (tabla 1 y fig. 1).
AutoríaLM ha redactado el primer manuscrito. LM y DI han contribuido a la revisión, redacción y aprobación final del manuscrito.
FinanciaciónEl trabajo ha sido financiado mediante una ayuda no restringida de la Sociedad Española de Arteriosclerosis.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado «Nuevos horizontes en el tratamiento de la hipercolesterolemia», que ha sido financiado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis, con patrocinio de Novartis.
Conflicto de interesesLM ha recibido honorarios por conferencias y/o trabajos de asesoría de Chiesi, Novartis, Sanofi, Amarin, MSD, Daiichi-Sankio y Ultragenix.
DI ha recibido honorarios por conferencias Novartis, Sanofi, Chiesi, Novartis, SOBI y Daiichi-Sankyo