Desde el descubrimiento de la leptina en 19941, se ha investigado exhaustivamente la implicación de esta hormona en la etiopatogenia de la obesidad. La leptina se sintetiza principalmente en los adipocitos del tejido adiposo blanco y su concentración plasmática depende de la cantidad de este tejido, razón por la que, en los individuos obesos o con sobrepeso, los valores plasmáticos de la hormona son proporcionales a la cantidad de grasa corporal2. Habitualmente, se ha considerado que la hiperleptinemia era uno de los elementos causantes de las alteraciones metabólicas y cardiovasculares asociadas a la obesidad. Esta idea procede de trabajos iniciales que demostraron que la leptina tenía un efecto inhibitorio en la secreción pancreática de insulina3 y en la actividad lipogénica del tejido adiposo blanco4. Este concepto se ha superado hace tiempo y en la actualidad se considera que la hiperleptinemia forma parte de los mecanismos adaptativos que el organismo pone en marcha para prevenir las alteraciones metabólicas ligadas al sobrepeso y, en último término, al desarrollo de obesidad. En este sentido, son fundamentales los trabajos del laboratorio de Unger5-7, que demuestran que la hiperleptinemia estimula el metabolismo de los ácidos grasos en los tejidos no adiposos, sobre todo en el páncreas, en el músculo esquelético, en el corazón y en el hígado, y que previene el deterioro de la función pancreática, la aparición de resistencia a la insulina en el músculo esquelético y la esteatosis cardíaca y hepática, respectivamente. Por todo esto, parece conveniente revisar la creencia de que la hiperleptinemia es una condición deletérea. En realidad, a corto plazo, la hiperleptinemia es beneficiosa y el problema aparece cuando se desarrolla resistencia a la leptina como consecuencia de una hiperleptinemia a medio o largo plazo.
La leptina actúa en el ámbito central y periférico con la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. En el hipotálamo, la leptina aumenta el tono simpático y, en consecuencia, la lipólisis en tejido adiposo blanco y la b-oxidación en tejidos oxidativos8. En el ámbito periférico, de forma coordinada con la insulina, la leptina regula el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos9.
La resistencia a la leptina, al igual que ocurre con la resistencia a la insulina, no afecta de forma simultánea a todos los órganos y tejidos por igual, sino que aparece de forma gradual. En modelos de obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la resistencia a la leptina se manifiesta inicialmente en el hipotálamo10. Este tipo de resistencia central puede justificar una alteración en los patrones de ingesta (hiperfagia) y una disminución del tono simpático, que pueden contribuir al aumento de los depósitos de grasa en tejido adiposo. Sin embargo, en este mismo modelo, la resistencia a leptina en tejidos periféricos, como el corazón11, se desarrolla más lentamente. En estos tejidos, la hiperleptinemia facilita un metabolismo adecuado de los ácidos grasos e impide la esteatosis.
El trabajo de Vilà et al12 en este número de Clínica e Investigación en Arteriosclerosis aporta una nueva perspectiva del concepto de resistencia a la leptina. En este trabajo, los autores describen la aparición de resistencia a esta hormona en un modelo de rata alimentada durante 14 días con una dieta rica en fructosa, que da lugar a una desensibilización de la ruta de señalización intracelular del receptor de leptina y que va acompañada de esteatosis hepática. En dicho trabajo, es interesante destacar varias novedades. En primer lugar, se detecta una resistencia hepática a la leptina, que aparentemente no va acompañada de resistencia central. En segundo lugar, esta resistencia no está asociada a un aumento de peso, ni a una hiperleptinemia grave.
El trabajo de Vilà et al12 incide en los problemas metabólicos asociados al consumo elevado de fructosa, derivado de la ingesta de bebidas con alto contenido en este monosacárido, y de la recomendación de utilizarlo como edulcorante en sustitución de sacarosa. En ese mismo sentido, acaba de publicarse recientemente un trabajo en el que se demuestra que ratas alimentadas con fructosa durante 6 meses desarrollan resistencia a la leptina no acompañada de aumento de peso ni de leptina plasmática13. La consecuencia de esta resistencia es que, cuando a estos animales se administra una dieta rica en grasa, duplican la ganancia de peso mostrada por los animales no alimentados previamente con fructosa.
Los resultados de Vilà et al12 demuestran que, a diferencia de la resistencia a la leptina inducida por dietas ricas en grasas, la resistencia derivada del consumo de fructosa se produce de forma mucho más rápida y es capaz de causar daño hepático de forma temprana. Además, estos resultados indican que la asociación de dietas ricas en grasas a una ingesta elevada de fructosa puede acelerar el desarrollo de obesidad y sus consecuencias metabólicas. Queda por elucidar el mecanismo por el cual la fructosa es capaz de inducir resistencia a leptina sin elevar las concentraciones plasmáticas de esta hormona y cómo afecta a la respuesta hepática a la insulina.