En el control de los factores de riesgo lipídicos, y con independencia de un correcto manejo del cLDL acorde con el nivel de riesgo individual, se debe considerar la detección y tratamiento de la dislipidemia aterogénica y de los niveles anormales de triglicéridos o de cHDL para abordar una protección cardiovascular global, tanto en prevención primaria como secundaria. En tal sentido, estas recomendaciones recogen los datos de eficacia y seguridad de la combinación de estatina con los fibratos, frecuentemente necesaria para el control global de la dislipidemia, especialmente en los enfermos con alteraciones metabólicas tales como diabetes mellitus, síndrome metabólico u obesidad visceral. También se hace referencia al proceso de control y seguimiento del tratamiento, así como al valor añadido que pueden aportar los beneficios derivados del tratamiento con fenofibrato, que no se ligan directamente a su efecto hipolipemiante.
To control lipid factors risk, beyond proper management of LDL cholesterol according to individual risk, detection and treatment of atherogenic dyslipidemia and abnormal levels of triglycerides or HDL cholesterol it should be considered for address a global cardiovascular protection, both in primary and secondary prevention. In this sense, these recommendations collect data on efficacy and safety about the combination statin with fibrates, often necessary for total control of dyslipidemia, particularly in patients with metabolic disorders such as diabetes mellitus, metabolic syndrome or visceral obesity. Reference to control and monitoring of treatment is also done, as well as benefits of fenofibrate not linked directly to their lipid-lowering effect.
El presente documento es un resumen de las recomendaciones recientemente publicadas por el Grupo de Trabajo de Dislipemia Aterogénica de la Sociedad Española de Arteriosclerosis, conjuntamente con el Foro de la Dislipemia Aterogénica, sobre la terapia con fibratos y el uso racional del fenofibrato1.
Estas recomendaciones sobre el empleo de los fibratos pretenden complementar el uso extendido de las estatinas, abordando así la posibilidad de un tratamiento global de las dislipidemias. Además, señalan los fundamentos para un uso racional del fenofibrato con el objetivo de disminuir el riesgo cardiovascular asociado a la dislipidemia aterogénica (DA), muy especialmente en los pacientes con riesgo residual de origen lipídico. Se fundamentan en las mayores y mejores evidencias científicas de acuerdo con los distintos niveles de evidencia que se señalan, y ello permite establecer las distintas clases de recomendación (tabla 1). Confiamos en que el presente documento sirva de referencia para obtener el mayor beneficio clínico sobre los pacientes.
Uso racional del fenofibrato. Niveles de evidencia disponibles y tipo de recomendación
| Características de las evidencias | Nivel |
|---|---|
| Evidencias claras. Ensayos clínicos irrefutables. Metaanálisis. Revisiones sistemáticas. Estudios homogéneos en sus resultados | Clase A |
| Hay evidencias que apoyan. Estudios de cohortes. Ensayos clínicos con sesgos o deficiencias. Los estudios cumplen normas para análisis comparativos | Clase B |
| Evidencias menores. Estudios controlados y no controlados con problemas metodológicos. Estudios observacionales. Series de casos. Problemas con el comparador | Clase C |
| Consensos | Clase D |
| Expertos. Experiencias clínicas | Clase E |
| Nivel de recomendación | Tipo |
| Está indicado de forma inequívoca. Principalmente, evidencias clase A | I |
| Está recomendado. Principalmente, evidencias clase B | IIa |
| Es probable el beneficio. Principalmente, evidencias clase C y D | IIb |
| No hay evidencias suficientes, aunque sí fundamentos. Principalmente, evidencias clase E | III |
En el principal metaanálisis realizado sobre el efecto de los fibratos en prevención cardiovascular, se incluyeron 18 ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados —4 de prevención primaria, 12 de prevención secundaria, y el resto incluyeron a ambas— que proporcionaron datos de 45.058 participantes y 2.870 episodios cardiovasculares mayores, 4.552 episodios coronarios y 3.880 muertes2. Se observó que el tratamiento con fibratos disminuye un 10% el riesgo de sufrir un episodio de enfermedad cardiovascular (ECV) mayor (IC 95%: 0-18) (p=0,048). El riesgo coronario fue el que experimentó una mayor disminución mediante el tratamiento con fibratos, un 13% (RR 0,87 [0,81-0,93]) (p<0,0001), sin que existiera evidencia de heterogeneidad. No se observó un efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular o el ictus, pero sí frente a la necesidad de revascularización coronaria. En el análisis de metarregresión univariado, el mayor efecto se observó en los pacientes que experimentaron una disminución de los triglicéridos (TG) (p=0,026), y la magnitud del efecto preventivo fue proporcional al grado de descenso de los TG. Una bajada de los TG de 0,1mmol/l se traducía en un 5% de disminución del riesgo de ECV3. El efecto preventivo de los fibratos se observó de forma similar tanto en los pacientes con ECV, como en los que carecían de este antecedente. Según los autores del metaanálisis, si bien la disminución del riesgo cardiovascular de un 10% es inferior a la observada con otras medidas de prevención cardiovascular, esta es adecuada en cuanto a la relación coste-efectividad y al número necesario a tratar (NNT), teniendo en cuenta que se trata de poblaciones de alto riesgo en las que el número absoluto de episodios evitados es alto. Así, por ejemplo, en el estudio ACCORD, que comparó el efecto de la combinación simvastatina-fenofibrato frente a simvastatina sola en una población de pacientes diabéticos, por cada 20 pacientes tratados con fenofibrato durante 5 años se evitaba un episodio de enfermedad cardiovascular4.
Diversos metaanálisis5–7 han confirmado que el efecto preventivo de los fibratos frente a la ECV es más acusado en los pacientes con hipertrigliceridemia o déficit de colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y en los pacientes con DA. Así mismo, corroboran su utilidad tanto en prevención primaria como secundaria, y en ausencia o presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2).Recomendación Considerar el tratamiento con fibratos para la prevención primaria de la ECV en los pacientes de alto riesgo cardiovascular y en los de prevención secundaria con DA, que presentan un colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) o un colesterol no-HDL (cNo-HDL) normales, en general tras el tratamiento con una estatina. Evidencia clase B. Recomendación IIb.
Todas las recomendaciones establecidas sobre el uso de los fibratos en prevención primaria o secundaria se detallan en la tabla 2.
Fibratos en prevención primaria y secundaria
| Recomendación del empleo de fibratos en prevención cardiovascular | Nivel de evidencia | Clase de recomendación |
|---|---|---|
| Los fibratos producen una reducción de los TG del 20-50%, del cLDL del 5-20%, y un aumento del cHDL del 5-20%, siendo estos efectos dependientes de las concentraciones basales | A | I |
| Por su potente efecto hipotrigliceridemiante, se consideran el tratamiento de elección para tratar la hipertrigliceridemia en pacientes de alto riesgo cardiovascular | A | I |
| Son fármacos de primera elección en pacientes con riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia severa | B | IIa |
| De primera elección en prevención primaria de ECV en el paciente con DA y cLDL normal, en general tras un tratamiento con estatina y tras la optimización del estilo de vida | B | IIa |
| De primera elección en prevención secundaria de ECV en el paciente con DA y cLDL normal, en general tras un tratamiento con estatina y tras la optimización del estilo de vida | B | IIa |
| En el paciente diabético (en prevención primaria o secundaria) en tratamiento con estatina se empleará fenofibrato si los TG son >200mg/dl con un cHDL bajo | B | IIa |
| En pacientes con síndrome metabólico u obesidad visceral, en prevención secundaria y tratamiento con estatinas, que mantengan TG >200mg/dl y cHDL bajo, se empleará fenofibrato | C | IIb |
| Como fármacos de primera línea en pacientes intolerantes a las estatinas y que tienen alto/muy alto riesgo cardiovascular | B | IIa |
| Como fármacos de segunda línea en pacientes con estatinas y cLDL en objetivo, en los que persisten TG >200 o DA residual | B | IIa |
| Como fármacos de tercera línea en pacientes tratados con estatinas y ezetimiba y cLDL en objetivo, pero que persisten TG >200 o DA residual | B | IIa |
cHDL: colesterol-HDL; cLDL: colesterol-LDL; DA: dislipidemia aterogénica; ECV: enfermedad cardiovascular; TG: triglicéridos.
Cuando se analizan de forma conjunta los estudios con fibratos HHS8, VA-HIT9, BIP10, FIELD11 y ACCORD3 —estos 2 últimos utilizando fenofibrato— se demuestra que el empleo de un fibrato asociado a una estatina en los pacientes diabéticos está justificado en presencia de la DA, particularmente si la hipertrigliceridemia es llamativa, ya que reduce el riesgo de accidentes coronarios en aproximadamente un 35%4.Recomendación En el paciente diabético, tanto en prevención primaria como secundaria, y en tratamiento con estatina, se empleará fenofibrato si los TG son superiores a 200mg/dl con o sin cHDL bajo. Evidencia clase B. Recomendación IIa.
Idealmente, aquel fibrato que demostrase una mayor reducción de los eventos cardiovasculares al asociarlo con las diversas estatinas, y cuya combinación tuviera una menor posibilidad de desarrollar efectos adversos indeseables, sería el de elección. Lamentablemente, no tenemos la información suficiente proveniente de los ensayos clínicos, ya que no se han hecho estudios comparativos valorando objetivos de morbimortalidad entre algunas de las posibles combinaciones estatina y fibrato. Por tanto, nos vemos obligados a escoger entre los fibratos que tengan mayor potencia de reducir los TG y elevar el cHDL, y de estos, el que tuviera menor probabilidad de inducir efectos secundarios, en particular el riesgo de miopatía.
Una revisión sistemática12 mostró que el gemfibrocilo y el fenofibrato ostentan los mejores resultados en disminución de TG y elevación del cHDL. Sin embargo, cuando se comparan los efectos adversos comunicados de ambos fármacos, el gemfibrocilo casi triplica la posibilidad de que acontezca una rabdomiólisis en comparación con el fenofibrato13. Estas diferencias se deben a que el gemfibrocilo se metaboliza por las isoenzimas 1A1 y 1A3 de la enzima uridinadifosfato-glucuroniltransferasa, que son las mismas vías de eliminación que emplean algunas estatinas14, mientras que el fenofibrato tiene un escaso efecto sobre la glucuronidación de las estatinas y sobre el CYP3A4, que es una vía bastante común para la metabolización de diversos fármacos15. Esta posibilidad de mayor interacción del gemfibrocilo con las estatinas se plasmó en una revisión de la FDA estadounidense16, que determinó que comparativamente con el fenofibrato, el gemfibrocilo multiplicaba por 15 el número de casos de rabdomiólisis acontecidos tras su empleo junto con una estatina. Ello ha condicionado la contraindicación del gemfibrocilo en pacientes que ya toman una estatina, debiendo emplearse el fenofibrato en caso de ser necesario mejorar la DA17.Recomendación La mejor elección de un fibrato para combinar con las estatinas es el fenofibrato. Evidencia clase C. Recomendación IIb.
Eficacia. Varios ensayos han evaluado la eficacia del fenofibrato combinado con las diversas estatinas existentes, en la modificación del perfil lipídico de los pacientes con DM2 o con dislipidemia mixta. Con el uso de fenofibrato los TG experimentan siempre una disminución complementaria a la lograda por la estatina, que varía entre el 7 y el 34%18. La combinación hipotrigliceridemiante más potente se logra al agregar atorvastatina o pravastatina al fenofibrato. También acontece un incremento adicional del cHDL, entre el 2 y el 20%17. En este sentido, es la fluvastatina la que se muestra más eficaz en combinación con el fenofibrato. La influencia de la combinación estatina más fenofibrato sobre el cLDL varía entre una elevación del valor conseguido por la estatina del 1,5-14%, o una disminución del 2-20%17. Si bien, desde el punto de vista cualitativo, la combinación induce un marcado incremento en la proporción de subespecies LDL grandes/pequeñas en comparación con la monoterapia estatínica19. Habitualmente el cNo-HDL se reduce un 6-8% más que con la estatina sola20.Recomendación La combinación fenofibrato-pravastatina es la de mayor poder reductor de los TG. Evidencia clase C. Recomendación IIb.
Seguridad. Un metaanálisis21 de 6 estudios, que evaluaron la seguridad del empleo de fenofibrato con las estatinas en 1.628 pacientes con hiperlipidemia mixta, confirma que la combinación fenofibrato-estatinas es segura. De los múltiples conceptos estudiados: elevación de transaminasas más de 3 veces el límite normal, aumento del nivel de creatinfosfoquinasa (CK) en más de 5 veces el valor normal, cualquier efecto adverso, abandono de la medicación por efecto adverso, efecto adverso debido a segundo fármaco, y efecto adverso grave, solo las transaminasas se vieron incrementadas por el empleo conjunto de ambos principios. No se comunicaron en ninguno de los 6 estudios casos de miopatía o rabdomiólisis.Recomendación La combinación fenofibrato-estatina es la de mayor seguridad al reducir la probabilidad de efectos adversos graves de la combinación fibrato-estatina. Evidencia clase A. Recomendación IIa.
La consecución de los objetivos terapéuticos se consigue mejorando el cumplimiento y la adherencia del paciente22,23. La combinación a dosis fija de pravastatina y fenofibrato puede aumentar la adherencia, ya que simplifica el régimen medicamentoso al reducir la dosis diaria a la ingesta de una sola cápsula; soslaya las dificultades del paciente para la toma de la medicación, y facilita al médico la realización de la prescripción y vencer la inercia terapéutica24,25.Recomendación El valor añadido de la combinación fija de pravastatina más fenofibrato en una cápsula está determinado por una mayor consecución de los objetivos terapéuticos, al mejorar el cumplimiento farmacológico, la adherencia del paciente, simplificar el régimen terapéutico y contribuir a vencer la inercia clínica. Evidencia clase A. Recomendación I.
Todas las recomendaciones establecidas sobre la combinación estatina más fibrato (libre y fija) se detallan en la tabla 3.
Combinación estatina más fenofibrato
| Recomendación en el paciente con dislipidemia aterogénica (DA) | Nivel de evidencia | Clase de recomendación |
|---|---|---|
| En el paciente de muy alto riesgo el objetivo lipídico primario es cLDL <70 (o reducción del 50%) | A | I |
| En el paciente de alto riesgo y de riesgo moderado el objetivo lipídico primario es LDL <100 | A | IIa |
| En pacientes con TG >200mg/dl utilizar como objetivo terapéutico el c-no-HDL (30mg más que cLDL) | B | IIa |
| ApoB <80 o ApoB <100 como objetivo terapéutico en pacientes con RCV muy alto o alto, respectivamente | B | IIa |
| En pacientes con DM2 el objetivo primario es cLDL <100, y c-no-HDL <130 (<70 y <100, respectivamente, si antecedentes de ECV) | B | I |
| Evaluar TG y cHDL para valorar el riesgo residual asociado a la dislipidemia aterogénica | C | I |
| Añadir un fibrato a los pacientes de alto riesgo que toman la dosis mayor tolerada de estatina aun con cLDL controlado, siempre que tengan niveles altos de TG y bajos de cHDL | B | IIa |
| Seleccionar fenofibrato a la hora de combinar un fibrato con una estatina | C | IIb |
| La combinación fenofibrato-pravastatina es la de mayor poder reductor de los TG | C | IIb |
| La combinación fenofibrato-estatina es la de mayor seguridad en la combinación fibrato-estatina | A | IIa |
| La combinación fija de pravastatina + fenofibrato permite simplificar el régimen terapéutico, mejorando la consecución de objetivos, el cumplimiento y adherencia, y reduciendo la inercia clínica | A | I |
ApoB: apolipoproteína B; cLDL: colesterol-LDL; c-no-HDL: colesterol no-HDL; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; RCV: riesgo cardiovascular; TG: triglicéridos.
El tratamiento con fenofibrato requiere un control sencillo pero imprescindible, tanto si se emplea en monoterapia como si se usa en combinación con una estatina. Se basa en la determinación de las enzimas de origen muscular (creatinfosfoquinasa [CK]) o hepático (transaminasas), ya que existe la posibilidad de elevaciones transitorias. Así mismo, es aconsejable solicitar también los valores de creatinina y de filtrado glomerular para ajustar la dosis de fenofibrato ante una insuficiencia renal leve, o contraindicarlo si es grave. Las guías26,27 aconsejan solicitar los parámetros analíticos a los 2 meses de iniciar la terapia. Más adelante, se pueden espaciar cada 6-12 meses según el riesgo cardiovascular.Recomendación Las indicaciones de solicitud y seguimiento de pruebas complementarias se basan en decisiones de expertos y se indican la periodicidad de las mismas. Evidencia clase D. Recomendación IIb.
Todas las recomendaciones establecidas sobre el control clínico del tratamiento con fenofibrato se detallan en la tabla 4.
Control clínico del tratamiento con fenofibrato
| Recomendaciones para el control clínico del tratamiento con fenofibrato | Nivel de evidencia | Clase de recomendación |
|---|---|---|
| Control inicial del perfil lipídico completo, enzimas musculares y hepáticas, filtrado glomerular y creatinina, así como hemograma y en ocasiones TSH | D | IIb |
| Control a los 2 meses para valorar la eficacia del tratamiento (evitar la inercia clínica) | D | IIb |
| Realizar controles periódicos cada 3 meses (riesgo muy alto), 6 meses (riesgo alto), 12 meses (riesgo moderado), o cada 2 años (riesgo bajo) | D | IIb |
| El riesgo de rabdomiólisis con fenofibrato es muy bajo, siendo bien tolerado, tanto en monoterapia como asociado a otros fármacos | A | I |
| Son contraindicaciones absolutas para el empleo de fenofibrato: hipersensibilidad, insuficiencia renal grave, hepatopatía activa, miopatía primaria o asociada a hipolipemiantes, embarazo y lactancia, y edad inferior a 18 años | A | I |
| Son contraindicaciones relativas, que requieren ajuste de fenofibrato: insuficiencia renal leve, antecedentes de enfermedad muscular, alcoholismo, hipotiroidismo, y edad >70 años | A | I |
| Evitar las interacciones con fármacos que se metabolizan vía CYP3A4 para evitar posibles interacciones (fenofibrato, fluvastatina y pravastatina son los fármacos hipolipemiantes más seguros) | A | I |
| Emplear medidas generales e individuales para mejorar la adherencia al tratamiento y el cumplimiento terapéutico | A | IIa |
CYP3A4: citocromo P450 3A4; TSH: hormona estimulante del tiroides.
Los resultados de los estudios clínicos con fibratos han sugerido, además de los cambios en el perfil lipídico, modificaciones de otros factores que pueden contribuir a sus efectos beneficiosos en la prevención cardiovascular. El fenofibrato, al activar los receptores nucleares PPARα, puede regular la expresión de genes implicados en todas las etapas de la aterogénesis. Entre ellos, cabría destacar la modificación del patrón de las LDL, de partículas pequeñas y densas a partículas grandes y boyantes, que implica una reducción de hasta el 50% de las primeras28. También mejora significativamente la dilatación mediada por flujo, ya que aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales y la bioactividad del óxido nítrico, reparando el estrés oxidativo29. Los fibratos ejercen una acción antiinflamatoria al atenuar la producción de citoquinas inflamatorias. El fenofibrato complementa esta acción antiinflamatoria reduciendo significativamente la proteína C reactiva (PCR), el ligando CD40, la proteína quimiotáctica-1 de monocitos, el péptido quimiotáctico de los monocitos y el factor estimulante de los macrófagos30. Además, aminora la trombogénesis rebajando los niveles plasmáticos de fibrinógeno hasta en un 20%, los complejos trombina-antitrombina, y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Pero quizá el efecto extralipídico más destacable del fenofibrato sea el enlentecimiento de la progresión de la retinopatía diabética, independiente del control glucémico y lipídico, alargando en un 30-40% el tiempo hasta hacer necesaria la primera sesión de láser, como se demostró en los estudios FIELD31 y ACCORD-Eye32. Además, estos ensayos sugieren que el fenofibrato juega un papel protector en la nefropatía y la neuropatía diabéticas33.Recomendación El fenofibrato aporta cambios en el tamaño de las partículas LDL y HDL, mejora la disfunción endotelial, tiene efectos antiinflamatorios, disminuye la trombogénesis y desempeña un papel protector de la retinopatía diabética. Evidencia clase C. Recomendación: considerar en su uso.
Todas las recomendaciones establecidas sobre los efectos extralipídicos del fenofibrato se detallan en la tabla 5.
Efectos extralipídicos del fenofibrato
| Valor añadido del empleo de fibratos en prevención cardiovascular: efectos extralipídicos | Nivel de evidencia | Clase de recomendación |
|---|---|---|
| Los fibratos, además de reducir significativamente los triglicéridos e incrementar los niveles de cHDL, aportan cambios cualitativos en el tamaño de las partículas LDL y HDL | B | Considerar en su uso |
| El fenofibrato mejora la disfunción endotelial facilitando los cambios en el perfil lipídico | B | Considerar en su uso |
| El fenofibrato tiene efectos antiinflamatorios | C | Considerar en su uso |
| El fenofibrato disminuye la trombogénesis, mejorando la estabilidad de la placa suprimiendo la regulación al alza de la expresión del factor tisular | C | Considerar en su uso |
| Estudios experimentales han confirmado que el fenofibrato puede limitar la esteatosis hepática asociada con la dieta rica en grasas, la DM2 y la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad | C | Considerar en su uso |
| El fenofibrato desempeña un papel protector de la retinopatía diabética a través de distintos mecanismos biomoleculares | C | Considerar en su uso |
cHDL: colesterol-HDL; DM2: diabetes mellitus tipo 2; HDL: lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad.
Dos grandes recomendaciones son las que agrupan a las demás, y se encuentran sustentadas por la situación real:
- 1.
Es preciso considerar la DA como un elemento importante que contribuye decididamente al riesgo residual, y que se encuentra infradiagnosticado, infratratado, e infracontrolado, lo que es particularmente relevante en los pacientes de alto riesgo, con o sin diabetes.
- 2.
Es preciso considerar el abordaje de la DA sobre la base de las evidencias científicas disponibles y de la opinión de expertos, lo que debe influir en su implantación en las guías de práctica clínica, a fin de mejorar su tratamiento y la adherencia al mismo.
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.