Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) son fármacos eficaces en el tratamiento de la hipercolesterolemia, ya que reducen la morbimortalidad cardiovascular en prevención primaria y secundaria. Aunque el efecto clínico se atribuye principalmente a la reducción de los valores plasmáticos de colesterol, algunos estudios clínicos y muchos estudios experimentales sugieren que parte de su actividad cardioprotectora puede deberse a una combinación de efectos pleiotrópicos1. Estos efectos son específicos y se deben a que la inhibición de la biosíntesis de mevalonato modula la disponibilidad de compuestos que intervienen en diversas funciones celulares. En particular, los isoprenoides farnesil pirofosfato (FPP) y geranilgeranil pirofosfato (GGPP) son clave para pequeñas proteínas unidas a GTP (Rho, Ras, Rab, Rac, etc.) que, gracias a ellos, se localizan en las membranas y regulan procesos de transducción de señal y expresión génica, organización de citoesqueleto, transporte vesicular y tránsito a través de membranas, entre otros1.
Varios estudios han mostrado la capacidad de las estatinas, lovastatina, simvastatina y cerivastatina de reducir la expresión y secreción de trombospondina-1 (TSP-1) por parte de las células musculares lisas vasculares (CMLV)2,3. Este efecto es específico, pues lo revierte el mevalonato, es dependiente de la dosis y no se observa sobre otras glucoproteínas componentes de la matriz extracelular (MEC), como la fibronectina3. La reducción de la producción de TSP-1 por las CMLV parece ser el resultado de la acción de las estatinas sobre dos mecanismos distintos y aparentemente independientes: la reducción de la expresión y la inhibición de la secreción, efecto, este último, que requiere dosis de fármaco ligeramente superiores3. A estos estudios se suma el publicado por la Dra. Martínez-Sales et al4 en este número de Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, que es el primer estudio en el que se describe que una estatina (atorvastatina) reduce la producción (expresión y secreción) de TSP-1 por las células endoteliales.
La TSP-1 es una glucoproteína homotrimérica de alto peso molecular (150 kDa/monómero), secretada por diferentes tipos celulares, como fibroblastos, macrófagos, CMLV y células endoteliales, que forma parte de la MEC y que está presente en los gránulos * de las plaquetas5.TSP-1 fue el primer miembro identificado de una familia de glucoproteínas que se expresan significativamente y diferencialmente durante el desarrollo y en menor grado en tejidos adultos sanos5. La expresión de TSP-1 aumenta enormemente durante la cicatrización y remodelado tisular, después de intervenciones intravasculares y en diferentes situaciones patológicas como el cáncer, la osteoartritis y la aterosclerosis. TSP-1 tiene una estructura modular con 1 dominio de unión a heparina, 1 dominio de oligomerización, 1 módulo tipo procolágeno, 3 secuencias repetitivas tipo I, 3 secuencias tipo EGF, 1 dominio de unión a calcio y 1 dominio C-terminal globular. TSP-1 es una proteína multifuncional que actúa como "facilitador molecular", ya que a través de sus diferentes dominios se une a receptores celulares (tipo integrina, i.e. [*Vß3] y no integrina, [i.e. CD36]), a componentes de la MEC, a proteasas extracelulares y a factores de crecimiento5. Cada uno de sus dominios soporta funciones diferentes, y en algunos casos exhiben actividades biológicas opuestas; de hecho, se han descrito actividades antiinflamatorias6 frente a proinflamatorias7 y antiangiogénicas8,9 frente a proangiogénicas10. El efecto, en muchos casos, depende de la célula sobre la que actúa, por ejemplo, inhibe la migración y proliferación de las células endoteliales9 y, en cambio, estimula la migración y proliferación de las CMLV11 para las que se considera uno de los principales mitógenos secretados por las plaquetas11. En este sentido, en un reciente estudio realizado en nuestro laboratorio, cuyo objetivo era identificar nuevos genes regulados diferencialmente por mitógenos en CMLV, comprobamos que TSP-1 era uno de los genes que en mayor medida se inducía en CMLV activadas (datos no publicados).
En este contexto, el efecto inhibitorio de la atorvastatina sobre la expresión y secreción de TSP por las células endoteliales demostrado por Martínez-Sales et al4 podría tener varias consecuencias potencialmente importantes sobre la fisiología de la pared vascular: a) regular la reendotelización; b) modular la angiogenia, y c) actuar como mediador autocrino en la expresión de moléculas de adhesión. En primer lugar, si tenemos en cuenta que TSP-1 ejerce efectos antagónicos sobre la migración/proliferación de las CMLV y de las células endoteliales, como ya se ha comentado, la reducción de la producción de TSP-1 por las estatinas en las células vasculares podría favorecer procesos de reendotelización y prevenir una proliferación excesiva de las CMLV. De hecho, en el modelo de dilatación con balón de las arterias carótidas de rata se ha observado que anticuerpos anti-TSP-1 aceleran la reendotelización y reducen la formación de neoíntima12. Aunque el aumento de la reendotelización inducido por las estatinas en animales de experimentación se atribuye a la movilización de células endotelailes progenitoras de la médula13, la potencial modulación de TSP-1 por las estatinas en la pared vascular permite plantear la hipótesis de una contribución de las propias células endoteliales vasculares en este proceso. Respecto a una posible modulación de la angiogénesis por las estatinas a través de la inhibición de la producción de TSP-1 por las células vasculares, hay que resaltar la complejidad de los mecanismos moleculares a través de los que las estatinas modulan la angiogénesis. Efectivamente, las estatinas en dosis bajas promueven la angiogenia, mientras que en dosis superiores la inhiben14,15. El rango de concentraciones a las que se observa esta dualidad de las estatinas, demostrada tanto in vitro como in vivo, depende de la estatina utilizada, del tipo de célula endotelial y de las condiciones experimentales16,17. En el caso de la atorvastatina se ha observado que concentraciones > 0,1 µM inhiben la angiogénesis en células micro y macrovasculares14,15. Concretamente, Urbich et al15 demostraron que la atorvastatina inhibía la angiogenia e inducía apoptosis de células endoteliales humanas de cordón umbilical (HUVEC), las mismas células que utilizan Martínez-Sales et al4 en su estudio, y a dosis similares (>= 0,1 µM). Si consideramos de forma aislada que a estas dosis la atorvastatina inhibe la producción de TSP-1 por las células endoteliales4, el resultado resulta ciertamente paradójico, pues aunque se han descrito efectos pro y antiangiogénicos de TSP-1 en células en cultivo, TSP-1 se considera uno de los principales moduladores negativos de la angiogénesis in vivo18. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que las estatinas modulan la expresión de otras moléculas implicadas en el proceso angiogénico que podrían balancear los mecanismos a través de los que actúa la propia TSP-1. Efectivamente, las estatinas, entre otros muchos efectos antiangiogénicos, reducen la expresión de la integrina *Vß319, integrina que desempeña un papel clave en la angiogénesis, y de la que TSP-1 es un antagonista natural al que se une por su extremo C-terminal y lo bloquea8. Por tanto, hay que contemplar la reducción de TSP-1 por las estatinas como un mecanismo más a través del cual las estatinas modulan procesos complejos como la angiogénesis, que implican cambios importantes en la fisiología de las células endoteliales. Finalmente, de acuerdo con datos publicados recientemente por Narizhneva et al7, TSP-1 interacciona con CD47, induce la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina) e incrementa la adhesión de monocitos. Además, estos autores observaron que una citocina proinflamatoria (TNF-*) induce la expresión de estas moléculas de adhesión a través de un aumento de la secreción endógena (autocrina) de TSP-1 de las células endoteliales7. Por tanto, la reducción de la producción de TSP-1 por atorvastatina podría contribuir a explicar la reducción de la expresión de ciertas moléculas de adhesión observada en algunos estudios clínicos y en animales de experimentación tratados con estatinas20,21.
Además de los mecanismos considerados anteriormente, en los que TSP podría actuar como mediador autocrino de los efectos de las estatinas en el endotelio, no debe olvidarse el papel clave de TSP, tanto la liberada in situ por las plaquetas al activarse como la secretada por las células endoteliales al espacio subendotelial, en el reclutamiento de las plaquetas y en la adherencia del trombo22. El estudio de Martínez-Sales et al, por tanto, suscita un gran interés y anima a que en el futuro otros trabajos confirmen y amplíen el efecto de las estatinas en otras células endoteliales humanas, tanto de vasos de gran calibre como de microvasos. Ello es importante, porque en las HUVEC la síntesis de TSP-1 parece depender del tipo de sustrato sobre el que se cultivan y de su estado proliferativo23, y hemos de tener presente que las estatinas inhiben vías de señalización implicadas en la proliferación. Sin duda, nuevos estudios permitirán determinar si la reducción de TSP por las estatinas es un mecanismo relevante a través del cual estos fármacos modulan la función endotelial, que es quizá uno de los efectos pleiotrópicos de las estatinas mejor estudiado y más ampliamente reconocido.