Introducción
En los países occidentales las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de discapacidad y mortalidad. El factor subyacente es la arteriosclerosis, una enfermedad crónica, relativamente benigna, silente durante décadas, que se manifiesta clínicamente por complicaciones trombóticas. Las manifestaciones clínicas de la cardiopatía isquémica son los síndromes coronarios agudos: infarto de miocardio, angina inestable y muerte súbita. Como la mayoría de enfermedades cuya prevalencia aumenta con la edad, obedece a una patología compleja que depende de la interacción de factores genéticos y ambientales1,2.
La edad es el factor de riesgo más importante en la presentación y evolución de la enfermedad coronaria. Más del 80% de las muertes coronarias se producen en mayores de 65 años. En general se consideran prematuros los síndromes coronarios agudos antes de los 51 años en varones; para las mujeres esta edad se retrasa al menos 10 años, lo que aumenta su comorbilidad, implica diferentes factores de riesgo y empeora su pronóstico. En Estados Unidos se calcula que la enfermedad prematura (en menores de 54 años) supone el 10% de la morbilidad coronaria y se le atribuye un coste anual superior a 133.000 millones de dólares. La presentación prematura de la enfermedad coronaria tiene implicaciones diagnósticas, terapéuticas y de salud pública; los pacientes prematuros se tratan más agresivamente, comportan mayor riesgo de reincidencia y tienen por delante un tiempo prolongado para la prevención secundaria. Aunque tradicionalmente se ha relacionado la enfermedad prematura con factores genéticos, todavía están mal definidos3-6.
Según datos de la Organización Mundial de la Salud, España, con tasas ajustadas de mortalidad cardiovascular de 78,2 varones y 34,3 mujeres/100.000 habitantes, ocupa el penúltimo lugar de la Unión Europea, sólo por delante de Francia (60,4 varones y 23,9 mujeres). Irlanda (215,8 varones y 100,8 mujeres) y Finlandia (213 varones y 94,8 mujeres) tienen la mayor mortalidad. Estos datos muestran un patrón norte-sur, en el que sorprende que Francia, con una dieta rica en grasas saturadas, tenga la menor mortalidad cardiovascular y baja prevalencia de obesidad, lo que se conoce como paradoja francesa1,2,7.
Al menos desde 1975 la mortalidad cardiovascular en España sigue un patrón sur-norte, opuesto al de Europa, con una magnitud de variación del 50%. Se trata de un patrón común a varias enfermedades crónicas (pulmonar obstructiva crónica, cáncer o cirrosis), con las que además comparte algunos factores de riesgo. La provincia de Las Palmas ocupa sistemáticamente el primer puesto en mortalidad por cardiopatía isquémica. En el registro por provincias de Boix de 1998, las tasas ajustadas estándar por la población europea por 100.000 habitantes de Las Palmas eran de 164,42 varones y 75,30 mujeres; seguida por Tenerife (150,51 varones y 70,88 mujeres), Badajoz (112,53 varones y 50,78 mujeres) y Baleares (108,58 varones y 42,50 mujeres). Por el contrario, Álava presentaba la menor mortalidad en mujeres (24,93 mujeres y 74,18 varones) y Soria en varones (66,85 varones y 38,98 mujeres). La razón de tasas entre máximo y mínimo resultantes, Las Palmas/Soria para varones, es 2,42; y Las Palmas/Álava, para mujeres, es 3,04. La persistencia de este patrón tras estratificar por edad sugiere la influencia de factores genéticos y ambientales, aunque no se pueda cuantificar la contribución de desigualdades en la distribución de recursos sanitarios, acceso a programas de prevención, turismo o agentes fisicoquímicos. El patrón tiende a consolidarse basado en la tendencia a reducir la prevalencia y la mortalidad cardiovascular en el norte, mientras en las comunidades del sur, con menor nivel socioeconómico, aumentan el sedentarismo y la obesidad. La dieta en el sur contiene más calorías, grasas saturadas y sal, y es escasa en fruta y vino; dieta muy apartada del modelo mediterráneo tradicional. En el caso de Canarias no podemos desestimar la influencia de la insularidad o el turismo1,8-10.
Numerosos estudios de prevención primaria y secundaria han demostrado la importancia de reducir los valores de colesterol plasmático, especialmente de las partículas de baja densidad o fracción LDL. Pese a que la distribución de valo res plasmáticos de LDL entre poblaciones sanas y enfermas se solapa bastante, la asociación entre la enfermedad cardiovascular y los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) está bien establecida. Según el estudio de Quebec, la fracción HDL del colesterol resulta mejor marcador y posible objetivo terapéutico para varones de mediana edad. El índice aterogénico relaciona las concentraciones molares plasmáticas de triglicéridos y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) íntimamente ligados, y además es un indicador indirecto del tamaño de las partículas de cLDL5,11-14.
Consideramos que la población de Las Palmas es una muestra homogénea, con las tasas de mortalidad coronaria más elevadas de España, ideal para estudiar la enfermedad, particularmente en su presentación prematura, donde algunos factores puedan tener mayor impacto. Nos propusimos estudiar la prevalencia de factores de riesgo en pacientes jóvenes y buscar elementos del perfil de lípidos que pudieran contribuir a caracterizar la variabilidad de la enfermedad coronaria.
Pacientes y método
Analizamos los factores de riesgo y el perfil de lípidos en una serie de 951 varones canarios. Un total de 515 pacientes jóvenes con enfermedad coronaria documentada y menores de 51 años al inicio de la enfermedad, se compararon con 436 controles mayores de 56 años. Dos cardiólogos entrevistaron y seleccionaron a los sujetos de la serie, preguntando sobre factores de riesgo cardiovascular antes del síndrome coronario agudo en pacientes y recogiendo datos demográficos, antropométricos, historia familiar de enfermedad coronaria, actividad física, indicadores psíquicos y tratamiento médico. Se registraron datos electrocardiográficos (basales y de esfuerzo), así como variables angiográficas. Paralelamente, en la prueba de esfuerzo y en la consulta de urología se seleccionó a los sujetos del grupo control, también varones canarios y al menos 5 años mayores que los pacientes. Se descartó razonablemente enfermedad coronaria, mediante anamnesis, electrocardiograma basal y prueba de esfuerzo.
La edad promedio de los pacientes era de 44 ± 6 años, y la de los controles, de 60 ± 13 años.
Análisis de factores de riesgo
Los criterios de inclusión para los pacientes fueron sexo masculino, edad al inicio de los síntomas inferior a 51 años, ser canario al menos hasta 2 generaciones, tener documentadas lesiones angiográficas o, en su defecto, haber presentado clínica, cambios electrocardiográficos y enzimáticos característicos de infarto de miocardio (10%). Los datos se contrastaron con informes, historias clínicas y angiografías.
Antecedente familiar de enfermedad coronaria prematura: interrogamos sistemáticamente por la historia de enfermedad coronaria y su presentación prematura (varones menores de 51 y mujeres menores de 61 años) en familiares de primer grado a lo largo de 2 generaciones4,12,13.
Consideramos diabéticos a los individuos en tratamiento antidiabético (dieta, antidiabéticos orales y/o insulina) y a los que presentaron una glucemia basal superior a 155 mg/dl1,5,6.
Para clasificar la dislipoproteinemia seguimos criterios ATP III (valores de colesterol total igual o superior a 200 mg/dl, y/o triglicéridos igual o superior a 150 mg/dl) o estar en tratamiento hipolipemiante por historia de dislipemia1,5,6.
Clasificamos como hipertensos a los sujetos con antecedente personal de hipertensión arterial o en tratamiento antihipertensivo1,5,6.
Consideramos fumadores a los individuos que hubieran consumido tabaco asiduamente en los 6 meses previos al síndrome coronario o a su inclusión en el estudio1,5,6.
Para definir la obesidad nos basamos en índices de masa corporal superiores a 30, y para el sobrepeso, superiores a 251,5,6.
Los datos de factores de riesgo de los pacientes proceden esencialmente del primer ingreso por un síndrome coronario agudo, aunque se actualizan en cada ingreso.
Métodos de laboratorio
Obtuvimos los perfiles de lípidos importando los datos de la base informatizada del laboratorio de bioquímica del hospital. En ella se recogen todas las determinaciones de bioquímica y hematología del Área Norte de Gran Canaria desde 1999. Seleccionamos el último perfil, y en su defecto retrocedimos hasta encontrar el más completo disponible.
Análisis estadístico
Para el análisis empleamos un paquete estadístico SPSS versión 10.0 para Windows (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Consideramos significativas todas las comparaciones en las que se obtuvo una p < 0,05. Presentamos los datos categóricos como porcentajes y los continuos como medias (desviación estándar). Las frecuencias se analizaron con la prueba de la *2 y las variables continuas, no paramétricas, con la U de Mann-Whitney.
Resultados
Del conjunto de nuestros datos destacan las diferencias en la edad entre pacientes y controles, que obedecen al diseño del estudio; un modelo atípico, que en lugar de emparejar pacientes y controles por edad, selecciona controles sanos que superen al menos en 5 años la edad de los pacientes, lo que contribuye a excluir razonablemente la posibilidad de enfermedad prematura en la población control. La diferencia de edad podría justificar también la mayor prevalencia de factores de riesgo asociados a la edad, especialmente hipertensión arterial y diabetes.
En la tabla 1 se muestran las diferencias en la prevalencia de los factores de riesgo entre pacientes y controles. Los pacientes presentaron con mayor frecuencia antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, tabaquismo y dislipemia. Sólo la hipertensión fue más prevalente entre los controles. Por último, la frecuencia de diabetes, de obesidad, de sobrepeso y la acumulación de factores de riesgo era similar en ambos grupos.
Disponemos de datos de lípidos en el 95% de los sujetos, aunque resultaron incompletos en el 6%, básicamente cuando los valores de triglicéridos impidieron aplicar la fórmula de Friedwald. Los valores de colesterol total, cHDL y cLDL resultaron significativamente más bajos en los pacientes, pero los valores de triglicéridos eran más altos.
Teóricamente el efecto del tratamiento con estatinas en la relación triglicéridos/cHDL es muy poco significativo. Calculamos un valor de referencia del índice aterogénico en base a los valores normales superiores del laboratorio para los triglicéridos (150 mg/ dl) y el inferior normal de cHDL (40 mg/dl); el índice aterogénico de 3,75 resultante se empleó como punto de corte. Más de la mitad de los pacientes y un tercio de los controles quedan por encima de este valor (53% pacientes y 32% controles; p < 0,001) (tabla 1).
Las diferencias entre pacientes y controles abarcan todas las fracciones de lípidos, pero la frecuencia de tratamiento con estatinas en los pacientes introduce un sesgo: el 28% de los controles y el 83% de los pacientes estaban tratados con estatinas (p < 0,001). Aunque el índice aterogénico tiende a ser más alto en los sujetos tratados con estatinas, las diferencias sólo alcanzan significación estadística en los controles. El índice aterogénico que integra los principales elementos de la dislipoproteinemia se muestra relativamente independiente del tratamiento hipolipemiante y se correlaciona con las aterogénicas partículas pequeñas de cLDL. También analizamos la posible influencia del tratamiento con bloqueadores beta sobre el índice aterogénico, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística (fig. 1).
Figura 1. Valores medios del índice aterogénico en pacientes y controles en función del tratamiento con estatinas y con bloqueadores beta.
El promedio del índice aterogénico de nuestros pacientes asciende a 5,34, frente a 4,01 en los controles (p < 0,001). La proporción de pacientes con índices muy altos es significativamente mayor (44% de los pacientes y 42% de los controles tuvieron índices superiores a 5,5; p < 0,013). Las manifestaciones clínicas se adelantaron casi 2 años en los pacientes con índices aterogénicos superiores a 5,5. Del mismo modo, los pacientes con antecedente familiar de enfermedad coronaria prematura eran un año menores que los que carecían del antecedente, y en los fumadores se apreciaba una tendencia. En los pacientes diabéticos la edad de presentación de la enfermedad se retrasaba más de un año, retraso atribuible a la protección derivada de los regímenes de prevención cardiovascular intensiva que incluyen antidiabéticos, antiagregantes plaquetarios, estatinas y antihipertensivos (tabla 2).
En los pacientes el índice aterogénico se correlaciona con el sobrepeso, la diabetes y el síndrome metabólico, pero ninguna fracción de lípidos o índice resulta útil en la predicción de enfermedad multivaso o de reincidencia (datos no mostrados).
Construimos un modelo de regresión logística para la predicción de enfermedad prematura ajustando por diabetes, obesidad, tabaquismo y 5 niveles categóricos de índice aterogénico (de 3,5 a 5,5). El modelo predice correctamente la enfermedad en el 74,3% de los pacientes normotensos a partir del antecedente familiar de enfermedad prematura (p < 0,013; odds ratio [OR] = 1,154-3,980), un índice aterogénico superior a 4 (p < 0,004; OR = 1,263-3,617) y dislipemia (p < 0,013; OR = 1,936-5,346). Cuando ajustamos el modelo para sujetos hipertensos, vuelve a seleccionar antecedente familiar de enfermedad prematura (p < 0,001; OR = 2,371-5,926), dislipemia (p < 0,002; OR = 1,303-3,345) e índice aterogénico superior a 4 (p < 0,001; OR = 1,321-2,921), pero su capacidad de predicción desciende al 64% (tabla 3).
Discusión
Numerosos factores genéticos y ambientales influyen en el riesgo cardiovascular, pero su contribución a la variabilidad de sus manifestaciones, más allá de los factores clásicos, está todavía por definir. Se han empleado numerosos valores e índices en busca de elementos importantes en la patogénesis, que contribuyan a predecir la enfermedad, su evolución o la respuesta terapéutica. Además, la carencia de una fuente de datos estable, exhaustiva y fiable de la morbilidad por enfermedades cardiovasculares en España dificulta su estudio1,4,8.
El tabaquismo, la dislipemia, la diabetes y la hipertensión son factores de riesgo clásicos que interactúan de forma multiplicativa entre sí y con otras variables, como historia familiar de enfermedad prematura, obesidad, sobrepeso o sedentarismo, determinando la extensión y la evolución de la enfermedad. A pesar de su juventud, hasta el 98% de nuestros pacientes y el 93% de los controles tienen al menos uno de los factores clásicos, tasa muy superior a la de la población canaria analizada en el estudio ENCA. Casi la mitad de los pacientes y un tercio de los controles tienen más de 2 factores mayores (47,7% de pacientes y 37,3% de controles), y la combinación más frecuente es de dislipemia y tabaquismo (63% de pacientes y 46% de controles; p < 0,001). A pesar de su juventud, la prevalencia de antecedente familiar de enfermedad prematura, diabetes e hipertensión de nuestra serie es superior a la publicada por E. Topol, de mayor edad. Nuestros hallazgos coinciden con las tesis de E. Topol y contradicen la extendida creencia de que con los factores de riesgo clásicos no se explica el 50% de los pacientes con complicaciones coronarias4,5,14.
La prevalencia de hipertensión arterial en Canarias se estima en torno al 24%, y con la edad aumenta hasta el 28,1% en Gran Canaria. En España la hipertensión arterial (cifras iguales o superiores a 140/90 mmHg) se ha relacionado con el 42% de las muertes anuales por cardiopatía isquémica en edades medias de la vida. Aunque la mitad de los pacientes (53%) son hipertensos, en nuestra serie la hipertensión es menos prevalente que en los controles en relación con su juventud. Tampoco podemos cuantificar la influencia de los frecuentes tratamientos con bloqueadores beta en los pacientes, solos o asociados con otros antihipertensivos (especialmente los que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona) y antianginosos, que pueden contribuir a subestimar la verdadera prevalencia de la hipertensión arterial en nuestros pacientes1,5,9,10,15,16.
La evidencia de la asociación de las alteraciones cuantitativas en el metabolismo de las lipoproteínas con las enfermedades cardiovasculares está avalada por numerosos estudios experimentales y epidemiológicos, en los que el colesterol destaca como su principal responsable. En cambio, el papel de la hipertrigliceridemia continúa siendo objeto de controversia. El Plan de Salud de Canarias 1997-2001 presenta cifras de prevalencia de dislipemia del 20 al 25% (valores por encima de 250 mg/ dl), que aumentan hasta el 38-40% cuando se aplican criterios de ATP III (valores > 200 mg/dl). Su patrón de variación, según sexo y edad, coincide con el del resto de España y otros países. El mismo estudio comprobó que a partir de la cuarta década de la vida el perfil lipídico empeoraba en varones (basado en el incremento del colesterol total, el cLDL y los triglicéridos), cambios que en las mujeres aparecen después de la menopausia8,9,12,15.
A partir de la descripción de Gaziano, los triglicéridos recuperaron protagonismo, especialmente cuando se les relacionaba con el cHDL, como en el índice aterogénico. Se ha demostrado que los triglicéridos regulan diversas interacciones de las lipoproteínas, se correlacionan bien con las partículas aterogénicas pequeñas y densas de LDL, y participan en la esterificación, la transferencia y el remodelado del cHDL plasmático. Los valores plasmáticos de triglicéridos dependen de la actividad de la lipoproteinlipasa, que eleva los remanentes de quilomicrones y reduce los valores de HDL. La asociación entre el predominio de partículas aterogénicas de LDL, valores elevados de triglicéridos y bajos de HDL, convierte a la relación triglicéridos/HDL en un marcador útil del metabolismo anormal de los triglicéridos. El índice aterogénico se calcula fácilmente a partir de un perfil de lípidos. En nuestra serie tiene más valor predictivo que las fracciones de lípidos aisladas y su empleo reduce el sesgo que podrían introducir los potentes tratamientos hipolipemiantes actuales. La gran variabilidad de los valores plasmáticos de triglicéridos, el desconocimiento de su papel en la patogénesis y los resultados contradictorios han podido contribuir a la confusión sobre su utilidad1,4,8,12,17,18.
Nuestro estudio presenta varias limitaciones en la interpretación de sus resultados. Se basa en una sola determinación de lípidos en ayunas, por lo que la variabilidad de los valores plasmáticos de triglicéridos podría infravalorar su asociación. El análisis se limita a pacientes supervivientes de enfermedad coronaria prematura, lo que significa una selección de los individuos más sanos. Además, es posible que tras un síndrome coronario agudo y un ingreso hospitalario algunos pacientes pudieran modificar favorablemente la dieta, la actividad física y el estilo de vida, al menos inicialmente, lo que también contribuiría a mejorar la relación triglicéridos/HDL, subestimando su situación basal. El reducido número de mujeres con enfermedad coronaria prematura de la serie y la distorsión que introducían al evaluar parámetros muy influenciados por el sexo (especialmente la fracción HDL), nos ha obligado a excluirlas temporalmente del análisis.
Al margen de posibles imprecisiones y de la variabilidad individual, el índice aterogénico en ayunas resulta un marcador muy útil en la predicción de la enfermedad coronaria prematura. Su potente asociación con la enfermedad sugiere una interacción metabólica entre los triglicéridos y las lipoproteínas ricas en éster de colesterol, independientemente de los hipolipemiantes.
En resumen, la prevalencia de factores de riesgo clásicos en la población canaria es muy elevada, máxime tratándose de pacientes muy jóvenes. Menos del 2% de los pacientes carece de factores de riesgo. La combinación más frecuente incluye dislipemia y tabaquismo.
El índice aterogénico, reflejo de los principales componentes del metabolismo de los lípidos, resulta una herramienta sencilla, asequible, muy útil y relativamente independiente de las estatinas, para detectar los individuos con mayor riesgo de presentar enfermedad coronaria prematura.
Agradecimientos
Todos los pacientes y controles colaboraron desinteresadamente en el proyecto, y les damos las gracias por ello.
El estudio no hubiera sido posible sin el enorme esfuerzo y entusiasmo de las enfermeras de cardiología, particularmente Araceli Torres, Ana Álvarez-Rua, Charo Plaza, M.ª Teresa Henríquez, Loli Medina, Carmen Quintana y Laura Martí.
También ha sido decisiva la participación de Juan Antonio Belón (Urología), Isabel Molina (Inmunología) y Francisco Morera (Informática) en la selección de controles, proceso de datos y tratamiento estadístico.