COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO
Las variaciones del gen de la óxido nítrico sintasa regulan los efectos de una comida rica en grasa saturada sobre la función endotelial
Vicente Lahera
Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
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El contenido en lípidos de hígado viene determinado por el equilibrio de varios procesos: a) Importación de ácidos grasos libres (AGL) del tejido adiposo, b) Síntesis de novo de AGL en hepatocitos, c) Beta-oxidación de los AGL, d) Esterificación de los AGL en TG mediado por la DAGT2 y e) Exportación de triglicéridos como VLDL. Abreviaturas: VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales. B) Fisiopatología de la EHGNA. Influencia de la resistencia a la insulina en el EHGNA. La resistencia insulínica y la hiperinsulinemia conducen a la acumulación de lípidos en el hígado por varios mecanismos. En el tejido adiposo, la resistencia a la insulina aumenta la lipólisis de triglicéridos e incrementa los niveles circulantes de los AGL que son captados por el hígado. Además, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia aumentan la síntesis de novo de los AGL e inhibe su beta-oxidación. La consecuencia es la acumulación de los AGL dentro de hepatocitos. Para compensarla, la síntesis de TG hepática es impulsada por la sobreexpresión de DGAT2. Por otra parte, la exportación de TG puede verse perjudicada al originarse una disminución de la producción de las VLDL por disminución de la síntesis de la apoB, o de su enlace con los TG, mediada a su vez por una disminución de la MTTP. El resultado neto es un aumento de la concentración intrahepática de TG con su acúmulo dentro de los hepatocitos en forma de vacuolas de grasa, marca constitutiva de la EHGNA. Esta situación inicia un ulterior daño hepático causando una mayor resistencia insulina hepática y la producción de especies reactivas del oxígeno que conlleva el paso desde EHGNA a la esteatohepatitis. Abreviaturas: ↑ = aumentado; ↓ = disminuido; AGL: ácidos grasos libres; SREBP-1c: proteína unida al elemento regulador de esteroles; ChREBP: proteína unida al elemento de respuesta a los carbohidratos; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; Apo B: apolipoproteína B; MTTP: proteína transferidora de triglicéridos microsomales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Angel Brea Hernando, José Puzo Foncillas" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Angel" "apellidos" => "Brea Hernando" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "José" "apellidos" => "Puzo Foncillas" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0214916810001312?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/02149168/0000002200000006/v1_201305021800/S0214916810001312/v1_201305021800/es/main.assets" ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">COMENTARIO BIBLIOGRÁFICO</span>" "titulo" => "Las variaciones del gen de la óxido nítrico sintasa regulan los efectos de una comida rica en grasa saturada sobre la función endotelial" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "272" "paginaFinal" => "273" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Vicente Lahera" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Vicente" "apellidos" => "Lahera" "email" => array:1 [ 0 => "vlahera@med.ucm.es" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "entidad" => "Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España" ] ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="b0005"></elsevierMultimedia></p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Antecedentes y objetivos:</span> Las variaciones del gen de la óxido nítrico sintasa (eNOS o NOS3) se asocian a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) a través de mecanismos desconocidos. El objetivo fue determinar si dos polimorfismos (SNPs) de la NOS3, E298D e i19342, interferían con la función endotelial microvascular (FEM) y/o el estrés oxidativo durante el estado posprandrial.</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Métodos:</span> La FEM se determinó en 40 hombres jóvenes sanos mediante fluximetría láser Doppler basalmente y a las 2, 4, 6 y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después de la ingesta de una comida grasa (60% grasa, 15% proteínas y 25% carbohidratos). El estrés oxidativo se determinó mediante las concentraciones de nitritos/nitratos y LDL oxidada (LDL-ox) en estado de ayuno y posprandial.</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resultados:</span> La FEM posprandial estaba empeorada en los portadores de alelos menores de SNP (media global 60,99% vs 87,25%, p=0,016 para i19342; 63,62% vs 95,71%, p=0,011 para E298D). Los portadores de E298D presentaron una concentración más elevada de LDL-ox en las medidas en ayuno y posprandial, y menores concentraciones de nitritos/nitratos en ayuno.</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones:</span> Los portadores de alelos menores E298D e i19342 tienen una FEM posprandial empeorada y un estrés oxidativo elevado. Los resultados permiten una mejor comprensión del riesgo elevado de ECV atribuido a E298D, e identifican las variantes que afectan a la FEM en una población sana.</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comentario</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado la importancia de la disfunción endotelial en el desarrollo aterosclerótico. En estados posprandiales después de comidas ricas en grasas saturadas, se ha observado una marcada disfunción endotelial, caracterizada por una disminución de la vasodilatación mediada por flujo. La disfunción endotelial, depende fundamentalmente de dos procesos: un aumento del estrés oxidativo, dependiente de la neutralización de las acciones del óxido nítrico (NO) por los radicales superóxido, y/o una disminución de la disponibilidad de este factor debido a modificaciones de su síntesis por alteraciones de la eNOS o sus cofactores. El gen de la eNOs o NOS3 se encuentra localizado en el cromosoma 7 (7q35-36), y la presencia de variaciones alélicas se ha asociado a una disminución de la actividad de este enzima y con alteraciones cardiovasculares. La variación de la eNOS, 894G/T en el exón 7, es consecuencia del reemplazo de ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 298. Los homocigotos para el alelo (DD) del polimorfismo E298D presentan de manera frecuente enfermedad coronaria, infarto de miocardio en edad temprana, vasoespasmo arterial e hipertrofia ventricular izquierda. Otro SNP potencialmente relacionado con la disfunción endotelial posprandial es el i19342, localizado en el intrón 21 de la eNOS. El SNP i19342 parece afectar la procesamiento del RNAm de la eNOS o a su velocidad de transcripción. Por eso, i19342 puede ser un determinante esencial de la función endotelial.</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio los autores demuestran que los portadores de los alelos E298D (GT/TT) o i19342 (TC/CC) del gen de la eNOS presentan una función endotelial microvascular empeorada en comparación con individuos homocigotos para los alelos GG y TT. Este empeoramiento de la FEM se observa principalmente entre la cuarta y octava hora del posprandio. Los autores proponen que la disfunción endotelial asociada a los SNPs se expresa solamente cuando existe un aumento del estado de oxidación como sucede en el estado posprandial. Esta situación daría lugar a una incapacidad de la eNOS de producir suficiente NO para neutralizar los efectos del aumento de especies oxidantes en el posprandio. La conclusión es que los portadores del alelo E298D tendrían más riesgo de ECV debido a un proceso de aceleración aterosclerótica especialmente en el estado posprandial.</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Bibliografía recomendada</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veldman BA, Spiering W, Doevendans PA, Vervoort G, Kroon AA, de Leeuw PW, et al. The Glu298Asp polymorphism of the NOS 3 gene as a determinant of the baseline production of nitric oxide. J Hypertens 2002;20:2023–2027.</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Visvikis-Siest S, Marteau JB. Genetic variants predisposing to cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2006;17:139–151.</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Wolff B, Braun C, Schluter C, Grabe HJ, Popowski K, Volzke H, et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu(298)/Asp polymorphism, carotid atherosclerosis and intima-media thickness in a general population sample. Clin Sci (Lond) 2005;109:475–481.</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Xin Y, Song X, Xue H, Liu Z, Wang X, Wang H, et al. A common variant of the eNOS gene (E298D) is an independent risk factor for left ventricular hypertrophy in human essential hypertension. 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Clinical Nutrition, 25 Sept 2010:15.</p></span>" ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02149168/0000002200000006/v1_201305021800/S0214916810001385/v1_201305021800/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "7448" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Comentarios bibliográficos" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02149168/0000002200000006/v1_201305021800/S0214916810001385/v1_201305021800/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0214916810001385?idApp=UINPBA00004N" ]
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