El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre el colesterol-HDL y el riesgo de infección por SARS-CoV-2 en mayores de 75 años residentes en la Comunidad de Madrid.
MétodosEstudio de una cohorte de base poblacional, compuesto por todos los residentes en Madrid (España) nacidos antes del 1 de enero de 1945 y vivos el 31 de diciembre de 2019. Los datos demográficos, clínicos y analíticos se obtuvieron de las historias clínicas electrónicas de atención primaria desde enero de 2015. La infección confirmada por SARS-CoV-2 se definió como un resultado positivo en la RT-PCR o en la prueba de antígeno. Los datos sobre infección por SARS-CoV-2 corresponden al periodo del 1 de marzo de 2020 hasta el 31 de diciembre de 2020.
ResultadosDe los 593.342 participantes de la cohorte, 501.813 tenían al menos una determinación de colesterol-HDL en los últimos 5 años. Su edad media era 83,4±5,6 años y el 62,4% eran mujeres. Un total de 36.996 (7,4%) tuvieron una infección confirmada por SARS-CoV2 durante el año 2020. El riesgo de infección (odds ratio [intervalo de confianza 95%]) por SARS-CoV2 según los quintiles crecientes de colesterol-HDL fue de 1; 0,960 (0,915-1,007), 0,891 (0,848-0,935), 0,865 (0,824-0,909) y 0,833 (0.792-0,876), tras ajustar por edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades.
ConclusionesExiste una relación inversa y dosis-dependiente entre la concentración de colesterol-HDL y el riesgo de infección por SARS-CoV2 en los mayores de 75 años de la Comunidad de Madrid.
The aim of this study was to analyze the relationship between HDL-cholesterol and the risk of SARS-CoV-2 infection in over 75-year-olds residing in the Community of Madrid.
MethodsStudy of a population-based cohort, composed of all residents in Madrid (Spain) born before January 1, 1945 and alive on December 31, 2019. Demographic, clinical and analytical data were obtained from primary care electronic medical records from January 2015. Confirmed SARS-CoV-2 infection was defined as a positive RT-PCR or antigen test result. Infection data correspond to the period March 1, 2020 through December 31, 2020.
ResultsOf the 593,342 cohort participants, 501,813 had at least one HDL-cholesterol determination in the past 5 years. Their mean age was 83.4±5.6 years and 62.4% were women. A total of 36,996 (7.4%) had a confirmed SARS-CoV2 infection during 2020. The risk of infection [odds ratio (95% confidence interval)] for SARS-CoV2 according to increasing quintiles of HDL-cholesterol was 1, 0.960 (0.915-1.007), 0.891 (0.848-0.935), 0.865 (0.824-0.909) and 0.833 (0.792-0.876), after adjusting for age, sex, cardiovascular risk factors and comorbidities.
ConclusionsThere is an inverse and dose-dependent relationship between HDL-cholesterol concentration and the risk of SARS-CoV2 infection in subjects aged over 75 years of age in the Community of Madrid.
Desde la aparición del primer caso de infección por el virus SARS-CoV2 en Wuhan (China) a finales de 2019 (COVID-19)1, la enfermedad se ha expandido por todo el mundo habiéndose declarado casi 200 millones de casos hasta agosto de 20212. Algo más del 80% de los infectados padecen una infección leve o asintomática, no precisando un ingreso hospitalario3.
Se han descrito varios factores asociados con un mayor riesgo de infección como son el sexo masculino, una mayor edad, la obesidad, la hipertensión arterial, la diabetes o el tabaquismo4. También se ha valorado la posibilidad de que la concentración de colesterol-HDL pudiera modular el riesgo de infección por SARS-CoV2.
Las partículas de HDL son lipoproteínas con una composición, tamaño y densidad heterogéneas. Su principal función es el transporte del colesterol desde los tejidos hasta el hígado para su eventual eliminación por la bilis. Pero además, las partículas de HDL regulan la respuesta inflamatoria, tienen efectos antitrombóticos, antioxidantes y propiedades antiapoptóticas5. Diversos autores han demostrado que las HDL pueden modular la inmunidad innata y adaptativa, modificando la respuesta inflamatoria y la activación de los linfocitos B y T6. Además, las HDL influyen en la inmunidad humoral al modular la activación del sistema del complemento y la expresión de la pentraxina 3. Además, las HDL controlan la respuesta inflamatoria mediante la regulación de la expresión de las citoquinas proinflamatorias inducidas por el receptor Toll-like6.
Algunos estudios observacionales han descrito la asociación entre bajas concentraciones de colesterol-HDL y un mayor riesgo de infección nosocomial en pacientes ingresados7,8. También se ha descrito en una cohorte danesa que las cifras bajas o muy altas de colesterol-HDL se asocian con un mayor riesgo de ingreso por causa infecciosa9. Además, estudios de aleatorización mendeliana muestran una relación inversa entre los niveles de colesterol-HDL determinados genéticamente y el riesgo de hospitalización por una enfermedad infecciosa10.
Respecto a la COVID-19, varios estudios han descrito cómo los niveles bajos de colesterol-HDL se asociaban a un mayor riesgo de hospitalización, una mayor gravedad de la enfermedad y un mayor riesgo de muerte11,12. Sin embargo, existen escasos estudios que hayan relacionado la concentración de colesterol-HDL y el riesgo de infección por SARS-CoV2, independientemente de la gravedad o de la evolución de la misma13, especialmente en ancianos, que es la población más susceptible y con peor pronóstico.
El objetivo de este estudio fue analizar la relación entre la concentración del colesterol-HDL y el riesgo de infección por el SARS-COV2 en las personas mayores de 75 años residentes en la Comunidad de Madrid y estudiar si dicha relación se mantenía tras ajustar por factores asociados con la concentración de colesterol-HDL y la infección por SARS-CoV-2.
Material y métodosDiseño del estudioEstudio observacional de una cohorte de base poblacional establecida el 1 de enero de 2015 con todos los residentes en la Comunidad de Madrid (España), nacidos antes del 1 de enero de 1945. La Comunidad de Madrid proporciona cobertura sanitaria gratuita al 100% de la población. Ofrece asistencia en atención primaria a través de los 3.881 médicos de familia que trabajan en los 424 centros de salud. Todos los residentes disponen de una historia clínica electrónica en atención primaria (base de datos AP-Madrid). A 31 de diciembre de 2019, se contaba con información de 6.466.966 personas vivas, de las cuales 593.342 habían nacido antes de enero de 1945, y tenían al menos una entrada de datos durante los 2 años anteriores.
Variables del estudioLos datos disponibles en todos los participantes incluían la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular y las comorbilidades hasta el 31 de diciembre de 2019, que se obtuvieron de la base de datos de AP-Madrid. Se registraron las morbilidades según la Clasificación Internacional de Atención Primaria (CIPC-2). Se registró específicamente la presencia de cualquier enfermedad cardiovascular previa (ya sea infarto de miocardio, angina de pecho, ictus o arteriopatía periférica), cualquier cáncer activo durante los 5 años anteriores (excepto el cáncer de piel no melanoma), y la presencia de hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrilación auricular y demencia. También se recogió información sobre el consumo de alcohol y tabaco de AP-Madrid. Se recogieron datos relacionados con la infección, hospitalización o muerte por SARS-CoV-2, desde el 1 de marzo de 2020, inicio de la pandemia en España, hasta el 31 de diciembre de 2020.
Todos los análisis de sangre y las mediciones antropométricas realizadas desde el 1 de enero de 2015 hasta el 31 de diciembre de 2019 estaban disponibles para el estudio. Para cada variable continua se utilizó la media de todas las muestras analizadas durante ese periodo. Los quintiles de colesterol-HDL se calcularon por separado para hombres y mujeres.
Se consideró una infección confirmada por SARS-CoV-2 cuando el paciente tenía un resultado positivo en la prueba de antígeno o en RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real). Los resultados se obtuvieron de AP-Madrid, proporcionados por la Oficina de Salud Pública de Madrid.
La calidad de la historia clínica electrónica en atención primaria para su uso en investigación ha sido previamente validada14, y la base de datos ha sido ampliamente empleada para estudiar la epidemiología de los factores de riesgo cardiovascular en pacientes de edad avanzada15.
Análisis estadísticoLas variables cuantitativas se presentan como media±desviación estándar, y las variables categóricas mediante la prevalencia, que se calculó por el cociente entre el número de pacientes con cada diagnóstico y el número total de pacientes. Para comprobar la distribución normal de las variables se realizó un test de Kolmogórov-Smirnov. Las comparaciones entre variables continuas se llevaron a cabo mediante ANOVA y entre variables categóricas mediante la prueba de la chi-cuadrado.
Para identificar las variables asociadas independientemente con la infección por SARS-CoV2 se empleó un análisis de regresión logística, obteniéndose las odds ratios y su intervalo de confianza al 95%. Las variables que se incluyeron en el modelo final fueron aquellas que en el análisis univariante mostraron un nivel de significación menor del 10% (p<0,10) y aquellas, que por motivos teóricos o por su potencial papel de confusor se consideraron oportunas. Los análisis estadísticos se hicieron mediante el paquete estadístico SPSS 19.0 (IBM Corp, Armonk, New York, EE: UU.).
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación con Medicamentos (CEIm) del hospital Ramón y Cajal (Madrid).
ResultadosDe los 593.342 participantes de la cohorte, 501.813 tenían al menos una determinación de colesterol-HDL en los últimos 5 años. Su edad media era 83,4±5,6 años y el 62,4% eran mujeres. La media del colesterol-HDL en los varones era de 49,8±12,1mg/dl y en las mujeres 58,9±14,2mg/dl. Un total de 36.996 (7,4%) tuvieron una infección confirmada por SARS-CoV2 durante el año 2020, siendo la incidencia acumulada del 6,9% en las mujeres y del 8,2% en los varones. En la tabla 1 se muestran las características clinicobiológicas del total de la población, y dividida por infectados y no infectados. Los pacientes infectados tenían una mayor edad, había mayor proporción de varones, una prevalencia disminuida de dislipidemia y aumentada de diabetes mellitus, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer y enfermedad de Alzheimer, respecto a los no infectados. Asimismo, los infectados tenían un mayor índice de masa corporal. Respecto al perfil lipídico, los infectados tenían menores concentraciones de colesterol total, colesterol-LDL y colesterol-HDL, pero mayores de triglicéridos, cuando se comparaban con los no infectados. Respecto al estado nutricional, los infectados tenían una menor concentración de hemoglobina, albúmina y un menor número de linfocitos.
Características clinicobiológicas del total de la población de análisis, y dividida por infectados y no infectados
| Variable | Todosn=501.813 | No infectadosn=464.817 | Infectadosn=36.996 | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad (años) | 83,4±5,6 | 83,3±5,6 | 84,6±5,9 | <0,001 |
| Mujeres (%) | 62,4 | 62,7 | 58,2 | <0,001 |
| Hipertensión arterial (%) | 65,0 | 65,0 | 65,3 | 0,198 |
| Dislipidemia (%) | 57,1 | 57,5 | 55,4 | <0,001 |
| Diabetes (%) | 25,9 | 25,6 | 29,2 | <0,001 |
| Fibrilación auricular (%) | 15,6 | 15,3 | 18,9 | <0,001 |
| Insuficiencia cardiaca (%) | 6,5 | 6,3 | 9,3 | <0,001 |
| Enfermedad cardiovascular (%) | 17,9 | 17,6 | 21,8 | <0,001 |
| Cardiopatía isquémica (%) | 9,2 | 9,1 | 11,0 | <0,001 |
| Ictus (%) | 6,2 | 6,8 | 8,1 | <0,001 |
| Enfermedad arterial periférica (%) | 4,6 | 4,5 | 5,9 | <0,001 |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (%) | 10,9 | 10,7 | 13,5 | <0,001 |
| Cáncer (%) | 5,2 | 5,2 | 5,7 | <0,001 |
| Insuficiencia renal crónica (%) | 6,7 | 6,6 | 7,9 | <0,001 |
| Enfermedad de Alzheimer (%) | 8,3 | 7,9 | 13,8 | <0,001 |
| Consumo de alcohol (%) | 1,2 | 1,2 | 1,4 | <0,001 |
| Consumo de tabaco (%) | 5,1 | 4,2 | 5,9 | <0,001 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 28,2±4,5 | 28,2±4,5 | 28,5±4,7 | <0,001 |
| Colesterol total (mg/dL) | 184±33 | 184±33 | 178±33 | <0,001 |
| Colesterol-LDL (mg/dL) | 106±27 | 106±27 | 102±28 | <0,001 |
| Colesterol-HDL (mg/dL) | 55,4±14,2 | 55,6±14,2 | 53,0±13,8 | <0,001 |
| Triglicéridos (mg/dL) | 116±48 | 116±48 | 118±50 | <0,001 |
| Albúmina (g/dL) | 4,1±0,3 | 4,1±0,3 | 3,9±0,4 | <0,001 |
| Hemoglobina (g/dL) | 13,8±1,4 | 13,9±1,4 | 13,6±1,4 | <0,001 |
| Linfocitos (x103/mm3) | 2,5±2,8 | 2,6±3,3 | 2,5±3,3 | <0,001 |
Al estudiar en el análisis multivariante la relación entre infección por SARS-CoV-2 y la concentración de colesterol-HDL, ajustando por los factores de riesgo cardiovascular y las comorbilidades, la odds ratio era de 0,991 (Intervalo de confianza al 95%, 0,990-0,992) por cada mg/dL de colesterol-HDL, p<0,001. Por lo tanto, existía una relación inversa entre el colesterol-HDL y el riesgo de infección. Tras ajustar por indicadores de desnutrición como albúmina, hemoglobina o linfocitos, no se modificaba la significación estadística.
En la figura 1 se muestra la incidencia acumulada de infección por SARS-CoV-2 según los quintiles de colesterol-HDL. Al dividir a la población por quintiles de colesterol-HDL, de manera separada a mujeres y hombres, y tomando como referencia el primer quintil, había una progresiva y significativa disminución dosis-dependiente del riesgo de infección con cada quintil, tanto al ajustar solo por edad y sexo (modelo 1), como al ajustar por todas las covariables (modelo 2) (tabla 2).
Riesgo de infección por SARS-CoV-2 en personas mayores de 75 años según quintiles de colesterol-HDL, ajustando por edad y sexo (modelo 1) y por todas las covariables (modelo 2)
| Colesterol-HDLm±DE (mg/dL) | Modelo 1OR (IC95%)a | p | Modelo2OR (IC95%)b | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Q1 | 34±3,5 | 1 | 1 | ||
| Q2 | 41,4±1,6 | 0,881 (0,836-0,928) | <0,001 | 0,960 (0,915-1,007) | 0,092 |
| Q3 | 46,9±1,6 | 0,799 (0,758-0,842) | <0,001 | 0,891 (0,848-0,935) | <0,001 |
| Q4 | 53,3±2,1 | 0,755 (0,716-0,795) | <0,001 | 0,865 (0,824-0,909) | <0,001 |
| Q5 | 66,8±8,8 | 0,692 (0,657-0,729) | <0,001 | 0,833 (0,792-0,876) | <0,001 |
IC: intervalo de confianza; m±DE: media±desviación estándar; OR: odds ratio.
Ajustado por edad y sexo.
** Ajustado por edad, sexo, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, dislipidemia, diabetes, insuficiencia renal crónica, consumo de alcohol, consumo de tabaco, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardiovascular, demencia, índice de masa corporal, hemoglobina, albúmina y leucocitos.
En la población de mayores de 75 años de la Comunidad de Madrid, la concentración de colesterol-HDL se asoció inversamente con el riesgo de infección por el SARS-CoV-2, de manera que cuanto mayores eran sus niveles menor era el riesgo de infección. Se han descrito otros factores que también se asocian con un colesterol-HDL bajo como la obesidad o la diabetes que también son factores de riesgo de padecer la infección y podían ser los responsables de dicho hallazgo. En nuestro estudio, tras ajustar por ellos y por otros cofactores que también se asocian con un mayor riesgo de infección, se mantuvo la significación estadística de la asociación inversa entre el colesterol-HDL y la infección por SARS-CoV-2.
Es bien conocida la mayor incidencia de infecciones en sujetos con un colesterol-HDL bajo, no solo en sujetos hospitalizados7,8, sino también en estudios de cohortes9,10. Al menos en 2 estudios de aleatorización mendeliana han descrito la asociación entre la concentración baja de colesterol-HDL y un mayor riesgo de hospitalización por una infección bacteriana o vírica. En la cohorte de la población general de Copenhague utilizando 2 variantes comunes de genes que regulan la concentración de colesterol-HDL, como son el de la lipasa hepática y la proteína transportadora de ésteres de colesterol9, y en el UK Biobank utilizando una puntuación poligénica de genes que regulan la concentración de colesterol-HDL10. Por lo tanto, niveles bajos de colesterol-HDL determinados genéticamente se asocian con un mayor riesgo de ingreso hospitalario por una enfermedad infecciosa, indicando que la relación podría ser causal.
Varios autores han descrito la asociación inversa de los niveles de colesterol-HDL al ingreso hospitalario con una mayor gravedad de la COVID-19, un mayor riesgo de ingreso en UCI y una mayor mortalidad11,12. Pero también se ha descrito esta asociación cuando se utilizaba la concentración de colesterol-HDL previa a la infección16,17. En un estudio de casos y controles en el que la mitad de los casos eran pacientes ambulantes, la concentración elevada de colesterol-HDL determinada años antes se asociaba con un menor riesgo de positivizar la PCR para el SARS-CoV213. Sin embargo, en esta población al realizar el estudio de aleatorización mendeliana usando una puntuación de riesgo genético basada en polimorfismos relacionados con la concentración de colesterol-HDL, no se encontró asociación entre el aumento de los niveles del colesterol-HDL y un menor riesgo de infección por SARS-CoV2, incluso tras ajustar por el índice de masa corporal o la presencia de diabetes13. Esta disparidad respecto a los estudios de aleatorización mendeliana de grandes cohortes que sí encontraron relación con un menor riesgo de infección podría deberse al número relativamente pequeños de individuos en este estudio en comparación con los estudios previos9,10.
Diversos estudios han demostrado que las HDL pueden modular la inmunidad innata y adaptativa aumentando la resistencia a las infecciones18. Las HDL neutralizan y aclaran toxinas proinflamatorias, especialmente el polisacárido de la membrana de las bacterias gramnegativas, además de promover su aclaramiento mediante su unión con el receptor SR-B119. Las HDL controlan la respuesta inflamatoria mediante la regulación de la expresión de las citoquinas proinflamatorias inducidas por el receptor Toll-like a través del regulador transcripcional que activa el factor de transcripción 320. Pero las HDL también tienen propiedades que podrían aumentar la resistencia las infecciones víricas21. Y en concreto respecto al SARS-CoV2, concentraciones elevadas de HDL se asocian con un aclaramiento más rápido del virus22. En estudios in vitro se ha demostrado cómo las HDL nativas tienen una importante actividad contra el virus sin aumentar la citotoxicidad, si bien las HDL glucadas pierden dicha actividad, pudiendo ser responsables del peor pronóstico de los pacientes diabéticos23.
Entre las limitaciones del estudio estaría que durante los primeros meses de la pandemia la disponibilidad de pruebas diagnósticas para SARS-CoV2 era muy limitada, por lo que a muchos pacientes con síntomas o a contactos asintomáticos no se les pudo diagnosticar la infección, por lo tanto, el número de infectados está infradimensionado. Además, habría un sesgo de selección ya que las escasas pruebas diagnósticas realizadas durante los primeros meses de la pandemia se hacían principalmente en centros hospitalarios donde acudían los pacientes más graves, o aquellos con múltiples factores de riesgo de padecer la enfermedad, especialmente ancianos. Así, un poco más del 50% de nuestros pacientes infectados requirieron ingreso hospitalario y aproximadamente la mitad de ellos fallecieron. Las principales fortalezas del estudio son la inclusión de la totalidad de madrileños mayores de 75 años con al menos una determinación de colesterol-HDL, la fiabilidad de los datos y la consistencia de los resultados incluso tras ajustar por múltiples covariables.
En conclusión, la concentración de colesterol-HDL medida antes de la pandemia se asocia de forma dosis-dependiente con un menor riesgo de infección por el SARS-CoV2, en madrileños mayores de 75 años. Estos datos muestran un papel protector del colesterol-HDL frente a las infecciones.
FinanciaciónEste artículo ha sido parcialmente financiado por una beca de la SEA de investigación clínico-epidemiológica del año 2020.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.