Nuestro trabajo tiene como objetivo aumentar la eficiencia del cribado de aneuploidías del primer trimestre de la gestación mediante la creación de modelos predictivos que sirvan para identificar gestantes en riesgo de desarrollar sobrepeso u obesidad en el tercer trimestre e instaurar medidas preventivas de obesidad a partir de ellos.
MétodosEstudio observacional de tipo ambispectivo realizado en atención primaria, en el que se han recogido un total de 380 registros correspondientes a otros tantos embarazos. Se han muestreado 6 centros de salud con las variables siguientes: edad en la gestación, proteína A placentaria asociada al embarazo (PAPP-A) (mU/ml), gonadotropina coriónica humana (b-HCG) (ng/ml), semana de recogida de la muestra para el cribado de primer trimestre, índice de masa corporal (IMC) a las 12 y a las 28 semanas de gestación, TSH a las 12 semanas de gestación, presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) y presión arterial media (PAM) a las 12 y a las 28 semanas de gestación. Se recodificó la variable IMC a las 28 semanas, clasificando a las embarazadas en peso normal (IMC<25), sobrepeso (IMC 25-29,99) y obesas (IMC≥30). El IMC a las 28 semanas recodificada fue la variable resultado del modelo de regresión logística ordinal. Utilizamos el estudio ANOVA de varios factores para discernir diferencias entre las presiones arteriales. Se aceptó un error alfa del 5%.
ResultadosLas medianas de la PAPP-A y de b-HCG medidas en el primer trimestre son menores de manera progresiva en los grupos de gestantes con normopeso, sobrepeso y obesidad observadas en el tercer trimestre. Estos valores son predictores del peso en el tercer trimestre (regresión logística ordinal) (PAPP-A: p=0,022; b-HCG: p=0,002). Ninguna gestante desarrolló preeclampsia. Las PAS, PAD y PAM en el tercer trimestre fueron significativamente diferentes (ANOVA de varios factores; p<0,05).
DiscusiónLa regresión logística ordinal demuestra que la disminución de los valores observada de PAPP-A y de b-HCG en el primer trimestre es predictora del grado de obesidad de forma significativa y gradual en una muestra de gestantes normotensas. No hemos querido confeccionar un modelo de regresión ordinal incluyendo el IMC de las 12 semanas por la colinealidad interna que aportaría al estar basada la variable resultado en él. El efecto predictor de la b-HCG es más homogéneo que el de la PAPP-A para el estado de sobrepeso y obesidad.
This study aims to improve the efficiency of aneuploidy screening in the first trimester of pregnancy by creating predictive models that serve to identify pregnant women at risk of becoming overweight or obese in the third trimester and to using them to implement preventive measures of obesity.
MethodsAn ambispective, observational, primary care study was conducted in which a total of 380 records corresponding to as many pregnancies were collected. Samples were collected from patients of 6 health centres, in order to determine the following variables: age at gestation, pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) (mU/ml), human chorionic gonadotropin (b-HCG) (ng/ml), sample collection week for first trimester screening, body mass index at 12 and 28 weeks gestation (BMI), TSH at 12 weeks gestation, and systolic, diastolic, and mean arterial blood pressure (SBP, DBP, and MBP, respectively) at 12 and 28 weeks gestation. The BMI variable was recoded at 28 weeks, classifying pregnant women as normal weight (BMI<25), overweight (BMI 25-29.99), or obese (BMI≥30). The recoded BMI at 28 weeks was the variable resulting from the ordinal logistic regression model. An ANOVA study of several factors was used to discern differences between arterial pressures. A 5% alpha error was accepted.
ResultsThe PAPP-A and b-HCG medians measured in the first trimester are progressively lower in the groups of pregnant women with normal weight, overweight, and obesity observed in the third trimester. These values are predictors of the weight in the third trimester (ordinal logistic regression) (PAPP-A: P=.022; b-HCG: P=.002). No pregnant woman developed pre-eclampsia. The SBP, DBP, and MBP in the third trimester were significantly different (ANOVA in several factors; P<.05).
DiscussionThe ordinal logistic regression demonstrates that the decrease in the observed values of PAPP-A and b-HCG in the first trimester is a predictor of the level of significant and gradual obesity in a sample of normotensive pregnant women. An ordinal regression model including the 12-week BMI was not made due to the internal collinearity that it would provide if the result variable was based on it. The predictive effect of b-HCG is more homogeneous than that of PAPP-A for the level of overweight and obesity.
La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas y es la principal preocupación sanitaria y social en el mundo desarrollado y, cada vez más, en los países en vías de desarrollo1. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en algunos países europeos su prevalencia se ha triplicado desde 1980 y continúa aumentando de manera alarmante. Hoy en día la obesidad es la segunda causa de muerte susceptible de prevención en América y Europa2.
El número de mujeres en edad fértil con sobrepeso ha aumentado en las últimas décadas, así como la obesidad en gestantes. El sobrepeso y la obesidad maternos están asociados a múltiples complicaciones tanto neonatales como obstétricas3.
El sobrepeso materno incrementa la predisposición de obesidad y diabetes tipo 2 en la descendencia. Algunos de los factores determinantes son la sobrenutrición fetal y la hiperinsulinemia resultante. Alteraciones en el ambiente prenatal pueden producir efectos deletéreos en el desarrollo celular, tisular y orgánico de la descendencia, así como en su función1.
La proteína A placentaria asociada al embarazo (PAPP-A) es una proteína utilizada en obstetricia de forma rutinaria para el cribado de aneuploidías del primer trimestre. Diversos estudios están mostrando una asociación entre niveles bajos de PAPP-A y distintos eventos adversos obstétricos como prematuridad, diabetes gestacional, crecimiento intrauterino retardado e hipertensión arterial4.
La gonadotropina coriónica humana (b-HCG) es crítica para el inicio y mantenimiento de la gestación. Es un marcador pronóstico y diagnóstico de la viabilidad del embarazo, usado en el cribado del primer trimestre. En gestantes con sobrepeso u obesidad se han identificado al inicio del embarazo niveles más bajos de b-HCG pero suficientes para el mantenimiento del mismo5.
Dado el aumento de las cifras de obesidad tanto en edad infantil como en adultos, este tema está siendo ampliamente estudiado en los últimos años. Estudios previos como SCOPE han demostrado que el tratamiento en gestantes con obesidad puede reducir el desarrollo de obesidad en su descendencia6.
Este trabajo está enmarcado dentro del proyecto CRIOBES que tiene como objetivo aumentar la eficiencia del cribado del primer trimestre de la gestación mediante la creación de modelos predictivos que sirvan para identificar gestantes en riesgo de desarrollar sobrepeso u obesidad en el tercer trimestre de la gestación e instaurar medidas preventivas a partir de ellos. Nuestro objetivo en este artículo ha sido estudiar el comportamiento de los biomarcadores utilizados en el cribado de primer trimestre junto con otros observados dentro del Proceso Asistencial Embarazo (PAIEmb) en grupos de gestantes discriminadas por su peso en el tercer trimestre del embarazo. Aunque posea elementos inferenciales, es un trabajo primordialmente descriptivo.
Material y métodosSe trata de un estudio observacional de carácter ambispectivo que se viene llevando a cabo en el Distrito Sanitario de Atención Primaria de Sevilla (DSAPSe) desde hace más de 5 años. Se han recogido un total de 380 registros correspondientes a otros tantos embarazos. Cada gestante ha aportado uno solo, no teniéndose en cuenta el orden de paridad. No hay ninguna información de varios embarazos en la misma mujer. Todas son gestaciones únicas. Todos los registros han sido incidentes, aunque se ha recogido información de hasta 6 meses atrás. No se recogieron variables sobre si la gestación era espontánea o mediante fecundación in vitro, sobre si la madre era fumadora o no durante la gestación o anteriormente, ni sobre la etnia. La variable diabetes gestacional (categórica; sí/no) se analizó en el modelo multivariante de regresión ordinal como independiente.
Se han muestreado 6 centros de salud (Amante Laffón, Esperanza Macarena, Las Palmeritas, El Greco, Ronda Histórica y Montequinto) del DSAPSe. Se gestionó el permiso del Comité de Ética Local para la primera fase de este proyecto (CRIVENTOS-CRIOBES) en el año 2013. Se han analizado las variables siguientes: edad en la gestación, PAPP-A (mU/ml), b-HCG (ng/ml), semana de recogida de la muestra para el cribado de primer trimestre, índice de masa corporal a las 12 y a las 28 semanas de gestación (IMC), TSH a las 12 semanas de gestación (unidades internacionales), presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y media (PAM) a las 12 y a las 28 semanas de gestación. La fórmula empleada para estimar la PAM fue: PAD+(PAS-PAD)/37. Todas las presiones arteriales están medidas en mm de Hg. El IMC se calculó mediante la fórmula clásica de Quetelet8. Los datos de PAPP-A, b-HCG y semana de recogida de la muestra para el cribado de primer trimestre fueron recogidos de la aplicación corporativa siPACAC9.
Se confeccionó una estadística descriptiva de las variables implicadas. Se realizó un análisis de la información no disponible. Se recodificó la variable IMC a las 28 semanas, clasificando a las embarazadas en peso normal (IMC<25), sobrepeso (IMC 25-29,99) y obesas (IMC≥30). Se realizaron estimaciones comparativas de las diversas variables observadas a las 12 semanas con respecto al estado del peso corporal de la embarazada a las 28 semanas. Las herramientas de análisis inferencial fueron el análisis de la varianza para varios factores y la regresión logística ordinal10. Se aceptó un error alfa del 5%.
El cotejo estadístico se llevó a cabo mediante el paquete R versión 3.5.3 (Great Truth) mediante la interfaz R Commander11 versión 2.5-2 (plug-in KMggplot2, ROC, NMBU, Optim Classifier, Pca Robust y Plot by Groups)12.
ResultadosLos valores descriptivos de las variables analizadas están en la tabla 1.
Estadística descriptiva de las variables continuas
| Media aritmética | Mediana | Desviación estándar | Varianza | Extremo inferior | Extremo superior | n | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Edad(años) | 33,09 | 33 | 4,73 | 22,37 | 20 | 49 | 379 |
| PAPP-A | 1,57 | 1,30 | 1,19 | 1,41 | 0,09 | 8,81 | 277 |
| b-HCG | 69,73 | 59,48 | 47,55 | 2261,62 | 1,08 | 290,50 | 316 |
| Semana | 10,31 | 10 | 0,94 | 0,90 | 8 | 14 | 296 |
| IMC12s | 24,49 | 23,42 | 4,54 | 20,68 | 17,29 | 47,26 | 365 |
| TSH12s | 1,89 | 1,68 | 1,27 | 1,63 | 0,005 | 6,39 | 135 |
| PAS12s | 110,89 | 110 | 11,08 | 122,98 | 85 | 143 | 141 |
| PAD12s | 69,33 | 70 | 8,36 | 70,00 | 48 | 90 | 141 |
| PAM12s | 83,18 | 83 | 8,39 | 70,46 | 60,33 | 107,66 | 141 |
| IMC28s | 26,73 | 25,95 | 4,54 | 20,66 | 17,29 | 47,26 | 355 |
| PAS28s | 109,65 | 110 | 10,31 | 106,41 | 86 | 140 | 140 |
| PAD28s | 68,28 | 70 | 7,84 | 61,54 | 40 | 86 | 140 |
| PAM28s | 82,07 | 82,66 | 7,74 | 59,94 | 60 | 100,66 | 140 |
En la tabla 2 se pueden observar las categorías de peso de las gestantes a las 12 y a las 28 semanas. Las figuras 1 y 2 muestran los diagramas de cajas y bigotes de las variables PAPP-A y b-HCG medidas a las 12 semanas de gestación y clasificadas según el grado de obesidad a las 28 semanas.
La tabla 3 muestra las medias aritméticas y las significaciones del análisis de la varianza de la PAPP-A, la b-HCG, las PAS, PAD y PAM, y finalmente la TSH de las 12 semanas clasificadas según el grado de obesidad alcanzado en el tercer trimestre. A su vez, la tabla 4 muestra los coeficientes y las significaciones del estudio mediante regresión logística ordinal sobre la variable resultado IMC a las 28 semanas de gestación (codificación: 1normal; 2sobrepeso; 3obesidad).
Tabla ANOVA de varias categorías (normal, sobrepeso y obesidad) de las variables PAPP-A, b-HCG, PAS12s, PAD12s, PAM12s, TSH12s (primer trimestre), PAS, PAD y PAM a las 28 semanas categorizadas por el estado ponderal de la gestante en el tercer trimestre
| Media aritméticaGrupo normal | Media aritméticaGrupo sobrepeso | Media aritméticaGrupo obesidad | Probabilidad | |
|---|---|---|---|---|
| PAPP-A | 1,680777 | 1,713293 | 1,087778 | 0,0033 |
| b-HCG | 80,77103 | 64,45649 | 56,20820 | 0,0018 |
| PAS12s | 109,0182 | 110,2157 | 113,2143 | NS |
| PAD12s | 68,47273 | 69,00000 | 71,17857 | NS |
| PAM12s | 81,98788 | 82,73856 | 85,19048 | NS |
| TSH12s | 1,762745 | 1,975900 | 2,207037 | NS |
| IMC12s | 20,92636 | 24,82933 | 31,61568 | 0,0000 |
| PAS28s | 106,3273 | 110,3000 | 115,3448 | 0,0005 |
| PAD28s | 66,54545 | 68,72000 | 71,68966 | 0,0138 |
| PAM28s | 79,80606 | 82,58000 | 86,24138 | 0,0009 |
Coeficientes e intervalos de confianza al 95% del modelo de regresión logística ordinal confeccionado con la PAPP-A y la b-HCG como predictoras y el peso a las 28 semanas como variable respuesta (1normal, 2sobrepeso, 3obesidad)
| Coeficiente | IC al 95% | Probabilidad | |
|---|---|---|---|
| PAPP-A | −0,223 | (−0,031; −0,416) | 0,022 |
| b-HCG | −0,007 | (−0,002; −0,012) | 0,002 |
La variable diabetes gestacional (sí/no) arrojó un coeficiente no significativo.
En la figura 3 se puede observar el efecto predictor de cada una de las variables del modelo de regresión ordinal.
Discusión
La obesidad maternal durante la gestación ha sido brillantemente estudiada a nivel europeo por el proyecto DORIAN1 como factor de riesgo para un envejecimiento no adecuado. Nosotros, en este trabajo primordialmente descriptivo, hemos querido desvelar diferencias en los biomarcadores del primer trimestre de la gestación que podrían ser útiles para tipificar madres que muestren sobrepeso u obesidad en el tercer trimestre. La descriptiva es básica para estudios inferenciales tanto bioestadísticos como epidemiológicos13,14. Este trabajo tiene además dos pilares de análisis inferencial, el estudio ANOVA y la regresión logística ordinal.
El estudio con ANOVA tiene una mayor intencionalidad hacia la demostración de que no existen diferencias entre las diversas presiones arteriales medidas en el primer trimestre que para la demostración de cambios en los biomarcadores. Concluimos que la muestra es normotensa. Los valores de PAS, PAD y PAM están dentro de rangos normales. Eso sí, como puede observarse en la tabla 3, las PAS, PAD y PAM fueron significativamente distintas en los tres grupos en el tercer trimestre. En ninguna de las gestantes estudiadas ha existido ningún episodio de eclampsia o preeclampsia15.
Conde-Agudelo et al.16 han informado que un valor de la PAM por encima de 90mmHg en el segundo trimestre puede predecir adecuadamente la aparición del síndrome hipertensivo del embarazo con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 92%. Como puede observarse en el epígrafe de resultados (tablas 1 y 3), tan solo en una gestante se objetivó una PAM de 100mmHg en una toma esporádica, siendo normotensa en observaciones posteriores. Otros autores elevan la cifra de PAM observada en cualquier momento del embarazo a 106mmHg con una especificidad del 85% y una sensibilidad del 81%17.
Un estudio realizado en Escocia a 272 mujeres demostró que aunque no existían diferencias significativas en los niveles de PAPP-A de mujeres que aumentaban más de 8kg de peso durante la gestación y las que aumentaban menos de 8kg, los niveles de PAPP-A eran inversamente proporcionales al peso de la gestante al final de la gestación (medido en la semana 34), es decir, mujeres con un peso inferior a 50kg tenían hasta el doble de la concentración de PAPP-A que aquellas con un peso superior a 90kg. El estudio concluyó que la relación inversa entre los niveles de PAPP-A y el peso corporal materno podía deberse a un efecto de dilución, ya que las mujeres con más peso tienen un volumen de plasma mayor18.
La gonadotropina coriónica es una glucoproteína con una subunidad α, similar a la LH, FSH y TSH, y una subunidad β, que es específica. La subunidad β libre de la b-hCG es producida por el sincitiotrofoblasto. Las concentraciones de b-hCG en suero materno son críticas en el inicio y el mantenimiento del embarazo. Sus niveles se duplican cada 1-2 días hasta alcanzar un pico máximo alrededor de la décima semana. Posteriormente disminuye hasta alcanzar una meseta entre la semana 17-18 y se mantiene así durante el resto del embarazo. Tanto la concentración absoluta de b-hCG como el aumento progresivo de la misma se utilizan como indicadores de viabilidad del embarazo.
El hallazgo más notable de un estudio realizado en Iowa entre 2014 y 2017 en gestantes por fecundación in vitro fue el efecto que tuvo el peso corporal sobre las concentraciones de b-hCG, de tal modo que, el aumento de peso corporal durante el embarazo se asoció a disminución significativa de la concentración de esta hormona5,19. En la muestra analizada por nosotros no hemos contemplado la variable fertilización in vitro. Es posible que para un desarrollo futuro del proyecto debamos hacerlo.
La regresión logística ordinal20 demuestra que la disminución de los valores observada de PAPP-A y de b-HCG en el primer trimestre (figs. 1 y 2 y tabla 3) es predictora del grado de obesidad de forma significativa y gradual. No hemos querido confeccionar un modelo de regresión ordinal incluyendo el IMC de las 12 semanas por la colinealidad interna que aportaría al estar fundada la variable resultado en él. Quizás estadísticamente fuera mejor, pero poseería mucho sesgo metodológico21. La variable diabetes gestacional arrojó un coeficiente no significativo. En la figura 3 se puede observar que el efecto predictor de la b-HCG es más homogéneo que el de la PAPP-A para el estado de sobrepeso y obesidad.
En resumen, hemos observado una disminución gradual de la PAPP-A y de la b-HCG medidas en el primer trimestre de la gestación con respecto al estado ponderal que presentará esa misma gestante en el tercer trimestre. Esa disminución fue significativa y gradual (regresión logística ordinal; p<0,05; tabla 4). En la muestra de gestantes normotensas estudiadas por nosotros, las PAS, PAD y PAM fueron significativamente distintas en los diversos grupos de peso del tercer trimestre (tabla 3).
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
FinanciaciónLos autores declaran no tener financiación.
AutoríaAVM, LMD y CMA han participado en el desarrollo de este proyecto, en la recogida y análisis de datos y en la redacción de este original. Este artículo forma parte de su Trabajo Fin de Especialidad. IGR ha participado en el desarrollo de este proyecto, en la recogida y análisis de los datos y en la redacción de este original. AVA y MOC han intervenido en el diseño y realización de esta investigación. Ambos han realizado un trabajo especial en la preparación y «curetaje» de la base de datos (data curators) y en su análisis estadístico posterior. Asimismo han contribuido a la redacción de este original.
Conflicto de interesesNinguno.
