INTRODUCCIÓN
Se ha demostrado, durante estos últimos 50 años, la eficacia de la citología cervicovaginal en la prevención del cáncer cervical1, y ha contribuido, sin duda, a una reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad por cáncer de cérvix. Sin embargo, la prueba está relacionada con una tasa significativa de falsos negativos, cuya frecuencia varía según autores desde el 6 al 55%1,2. Al mismo tiempo, pocos estudios han relacionado la sensibilidad de la prueba de Papanicolaou con el diagnóstico histológico mediante biopsia cervical dirigida por colposcopia, y es el método de referencia para medir la verdadera prevalencia de la enfermedad precancerosa o precozmente maligna del cáncer cervical3. Desde esta única perspectiva, los estudios sugieren que la sensibilidad de la prueba de Papanicolaou está alrededor del 70% para la detección de las lesiones intraepiteliales de alto grado. Adicionalmente, la investigación de la presencia del virus del papiloma humano mediante técnicas de biología molecular parece aumentar la sensibilidad de la detección sistemática hasta casi el 100% para lesiones de alto grado4.
Por otra parte, la citología detecta un número no despreciable de anormalidades celulares que pueden carecer de significación clínica. Desde la clasificación de Bethesda5, se incluyen estas alteraciones con el término de ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado); por ello, la citología anormal plantea en la práctica clínica el reto de su eficacia en la prevención del cáncer frente al posible sobrediagnóstico o sobretratamiento y la iatrogenia y costes asociados. Estos hechos, junto a la disponibilidad de la colposcopia, ha abierto un debate sobre sus posibles aplicaciones en la clarificación de estas alteraciones citológicas6,7.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde 1997 hasta 2002 se realizó seguimiento colposcópico a 180 pacientes diagnosticadas de ASCUS en el Área Sanitaria III de Asturias.
Se remitió a las pacientes con citología cervicovaginal de ASCUS desde los centros de salud, Centro de Orientación Familiar y consultas de ginecología a la consulta de diagnóstico precoz del cáncer ginecológico. A todas se las evaluó mediante colposcopia, y se practicó una nueva citología, muestra para estudio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus del papiloma humano (VPH) en hisopo introducido en endocérvix y biopsia dirigida de las zonas sospechosas.
A las pacientes cuyos resultados fueron negativos se las controló de nuevo a los 6 meses mediante colposcopia y nueva citología. A las pacientes con afección cervical se trató según su gravedad histológica.
Las citologías se tiñeron según el método de Papanicolaou y se siguió la nomenclatura de Bethesda5.
La detección y tipificación del virus del papiloma humano se realizó mediante método de ampliación genómica. La técnica de PCR se realizó mediante la extracción de ADN viral de las muestras procedentes de exudado de endocérvix, reacción y amplificación del ADN, y visualización del producto amplificado por medio del gel agarosa mediante electroforesis. Se consideró una muestra positiva para la presencia de VPH cuando apareció una banda de 450 pb, correspondiente al genoma de VPH.
En el estudio estadístico aplicamos el teorema de Bayes que define la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo para cada parámetro de cada técnica de examen, y el resultado histológico obtenido mediante biopsia durante la colposcopia fue la prueba de referencia. Calculamos y comparamos los intervalos de confianza para ambas técnicas.
RESULTADOS
De las 180 pacientes estudiadas, no se encontró lesión cervical en 125 (69%) de ellas, había lesión intraepitelial tipo condiloma o CIN I (neoplasia intraepitelial cervical grado I) en 37 (21%) pacientes y CIN II o CIN III en 18 (10%) (tabla I).
La PCR fue positiva en 61 (34%) pacientes y negativa en 119 (66%) de los casos.
Cuando se estudió el resultado de la PCR con respecto a la gravedad de la lesión intraepitelial, se objetivó que para alto grado el valor predictivo negativo es muy elevado, del 94%, con un intervalo de confianza del 89-99,19% (tabla II).
La sensibilidad de la PCR para ASCUS fue del 60%, la especificidad del 80%, el valor predictivo positivo (VPP) del 61% y el valor predictivo negativo (VPN) del 79% (tablas III y IV).
Cuando se compararon los resultados de la biopsia con los hallados en la citología repetida, se encontró que con la citología se diagnosticaba de nuevo como ASCUS en 31 ocasiones, aproximadamente en un 17% de los casos; para el estudio estadístico, sin embargo, se incluyeron como citología positiva. Se consideró también como positiva la diagnosticada como lesiones intraepiteliales escamosas de bajo y alto grado. La sensibilidad global fue del 64%, la especificidad del 88%, el VPP del 71% y el VPN del 84% (tabla V).
DISCUSIÓN
El diagnóstico citológico de ASCUS puede identificar a una mujer que tiene un riesgo mayor de lo normal para un CIN II o III prevalente y, por lo tanto, un cáncer incipiente. Estudios previos han delimitado entre un 20 y un 60% de los ASCUS cambios asociados con CIN en la evaluación colposcópica7-9; sin embargo, la mayoría de estas alteraciones (> 70%) son CIN I o cambios histológicos asociados con infección por el VPH. Estos cambios en la mayoría de los casos regresan espontáneamente, así que se debe encontrar un equilibrio entre éstos, su excesiva evaluación y alarma en la paciente, y los posibles fallos diagnósticos en la pequeña minoría de mujeres que tienen riesgo de presentar un verdadero precursor de cáncer. Este riesgo es en nuestro estudio de un 10% del total de los ASCUS.
La colposcopia es la herramienta que nos ayudará a aclarar el diagnóstico definitivo, y da la oportunidad de realizar una biopsia dirigida sobre las zonas sospechosas y, por lo tanto, es la técnica de referencia para comparar el estudio del VPH con la repetición de la citología. En nuestro medio es una técnica fácilmente accesible, al contrario de lo que ocurre en otros países10,11, donde es cara y poco asequible; en España, es difícilmente defendible no realizarla ante este diagnóstico.
La repetición de la citología a los 3 a 6 meses es una opción ampliamente defendida, en el control de estas pacientes, por muchos autores10,12, basada en argumentos de coste-beneficio. En nuestro estudio un porcentaje nada despreciable (17%) siguió con el mismo diagnóstico de ASCUS, con lo que en estos casos esperar no sirvió para aclarar la situación. Los resultados de sensibilidad y especificidad para la citología se encontraban dentro de los valores de referencia de otros autores7,11.
Con la introducción de técnicas de biología molecular para el diagnóstico del VPH, éstas se han propuesto para aumentar la temprana detección de la enfermedad. En la mayoría de los trabajos se considera una opción viable y de mayor sensibilidad para detectar CIN III que la citología7,11; en nuestro estudio esto también se demuestra, ya que la sensibilidad para detectar lesiones de alto grado es del 67% frente a la global del 64% de la citología. Al evaluar la PCR, ésta tiene un alto valor predictivo negativo para diferenciar a las mujeres que tienen una lesión de alto grado de las que no enfermarán, resultado similar a otros estudios13. Este hecho nos lleva a aconsejar, ante la imposibilidad de practicar una colposcopia de entrada, realizar a la paciente un estudio de PCR para VPH, descartar las negativas para nuevo control, y remitir sólo a las positivas a estudio de seguimiento.
Para el resto de los parámetros estudiados los intervalos de confianza de ambas técnicas se superponen, y son, por lo tanto y como mínimo, técnicas de detección sistemáticas complementarias para ayudar al diagnóstico definitivo de este enigma que el citólogo presenta al ginecólogo.
