Comparar los efectos del mononitrato de isosorbide o el misoprostol en la maduración cervical en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre.
MétodoLas pacientes se asignaron al azar para recibir 40mg de mononitrato de isosorbide (grupo A) o 200μg de misoprostol (grupo B) por vía vaginal. Se evaluó la tasa de eficacia, tiempo entre el inicio del tratamiento y la maduración cervical y presencia de efectos adversos.
ResultadosNo se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las características generales de las pacientes de ambos grupos (p=ns). El tiempo entre el inicio del tratamiento y la maduración cervical fue más corto en las pacientes del grupo B que en las pacientes del grupo A, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=ns). Además, se observó un porcentaje similar de pacientes tratadas con mononitrato de isosorbide y con misoprostol que expulsó exitosamente en las primeras 24h de tratamiento (p=ns). Las pacientes del grupo A presentaron una alta frecuencia de cefalea al compararlo con las pacientes del grupo B (p<0,05).
ConclusiónEl mononitrato de isosorbide tiene efectos similares al misoprostol en la maduración cervical en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre, pero la frecuencia de cefalea fue significativamente mayor en este grupo de pacientes.
To compare the effects of isosorbide mononitrate and misoprostol for cervical ripening in interrupted pregnancies during the first trimester.
MethodsPatients were randomly assigned to receive 40mg of isosorbide mononitrate (group A) or 200mcg of misoprostol (group B) vaginally. The efficacy rate, time between treatment start and cervical ripening, and adverse effects were evaluated.
ResultsThere were no statistically significant differences in the general characteristics between the two groups (p=ns). The time between treatment start and cervical ripening was shorter in group B than in group A, but this difference was not significant (p=ns). The percentage of patients with a successfully ripened cervix within 24h of treatment was similar in the two groups (p=ns). The frequency of patients with headache was higher in group A than in group B (p<0.05).
ConclusionIsosorbide mononitrate has similar effects to misoprostol in cervical ripening in interrupted pregnancies during the first trimester but the frequency of headache is significantly higher in patients receiving isosorbide mononitrate.
A pesar de los recientes avances en los métodos médicos para la realización del legrado después de un embarazo interrumpido durante el primer trimestre, el uso de técnicas quirúrgicas como la dilatación y el legrado de la cavidad uterina son los más comúnmente usados1,2. La tasa de complicaciones es generalmente baja3. Se ha reportado que la maduración cervical preoperatoria con análogos de prostaglandinas puede disminuir la incidencia de complicaciones, incluyendo la duración del sangrado vaginal postoperatorio, los reingresos por sangrados vaginales anormales, la tasa de infecciones pélvicas y la incidencia de nuevos legrados4. Durante muchos años, varios métodos de dilatación cervical han sido investigados y utilizados incluyendo el uso de tallos de laminaria, análogos de prostaglandinas y antiprogestágenos1–3.
Las preparaciones de prostaglandinas han sido utilizadas por más de 15 años para inducir maduración cervical e inducción del parto. El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1, es utilizado para inhibir la secreción gástrica para prevenir la formación de úlceras pépticas5–7. Tiene un efecto uterotónico reconocido durante el embarazo y ha sido utilizado para inducir el parto de fetos muertos. Presenta varias ventajas con respecto a otras prostaglandinas disponibles: es estable a temperatura ambiente, puede ser administrado por vía oral, vaginal o rectal, tiene un rápido inicio de acción y es económico8–10. Una de las desventajas de su uso es la gran cantidad de efectos adversos que produce en la madre. La presencia de náuseas, diarrea y vómitos por cualquiera de las vías de administración limita su utilidad clínica3.
El óxido nítrico es un radical libre con una vida media corta; se difunde a través de la pared celular rápidamente y sólo es sintetizado cuando es necesario que cumpla sus funciones biológicas. Su primera función reconocida fue como factor relajante derivado del endotelio y el principal regulador de la presión arterial11,12. El sistema generador de óxido nítrico está presente en el cuello uterino y es regulado en forma positiva hacia el término del embarazo y durante el parto en estudios animales. Los donadores de óxido nítrico relajan el miometrio mientras inducen maduración cervical. Estudios en humanos que han usado donadores de óxido nítrico han demostrado que éstos son efectivos como agentes de maduración del cuello uterino antes del uso de la aspiración en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre, aunque menos efectivos que los análogos de las prostaglandinas11. La incidencia de efectos adversos producidos por el óxido nítrico es menor que la de los producidos por el misoprostol11,12.
Diferentes donadores químicos de óxido nítrico son usados en investigaciones experimentales y terapéuticas11,13. Agentes como trinitrato de glicerilo y nitroprusiato sódico, administrados durante el primer trimestre, tienen menos efectos adversos que el análogo de las prostaglandinas gemeprost14,15.
El objetivo de la investigación fue comparar los efectos del mononitrato de isosorbide o misoprostol en la maduración cervical en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre.
MétodoSe seleccionaron y asignaron al azar pacientes embarazadas para recibir por vía vaginal mononitrato de isosorbide (grupo A) o misoprostol (grupo B). Para obtener una distribución igual del uso de los medicamentos en cada uno de los grupos, se asignaron sobres sellados con una distribución al azar. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de embarazo interrumpido en el primer trimestre (menos de 13 semanas) por ecografía, sin dilatación cervical ni contracciones uterinas. Se excluyeron aquellas pacientes con antecedentes de intervenciones uterinas previas, historia de hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos en estudio o que no dieron su consentimiento para participar en la investigación.
Las pacientes del grupo A recibieron 40mg de mononitrato de isosorbide por vía vaginal cada 4h. Para la comparación, se seleccionaron pacientes que fueron tratadas con 200μg de misoprostol cada 4h (grupo B). Ambos tratamientos se realizaron por 24h. Si las pacientes no expulsaban en las siguientes 24h al inicio del tratamiento, se consideraba como fallido y se cambiaba a un esquema con oxitocina o misoprostol a dosis mayores. La progresión de las modificaciones cervicales fue evaluada por exámenes cervicales antes de la aplicación del tratamiento con intervalos de 4h hasta la realización del legrado.
El intervalo desde el inicio del tratamiento hasta la maduración se definió como el tiempo entre el inicio del tratamiento activo con misoprostol o isosorbide hasta el momento de la realización del legrado. La tasa de eficacia del tratamiento se definió como la realización del legrado en las 24h siguientes al inicio del tratamiento activo. Las pacientes recibieron tratamiento para los efectos adversos sobre la base de sus necesidades y, dependiendo de su severidad, las pacientes fueron o no retiradas de la investigación.
Los datos que se midieron fueron la tasa de eficacia, el tiempo entre el inicio del tratamiento y la maduración cervical y la presencia de efectos adversos. Los datos cuantitativos de las pacientes de ambos grupos se analizaron con el test de la t de Student para muestras no relacionadas y los datos cualitativos fueron analizados con la prueba exacta de Fisher. Se fijó la significación estadística en p<0,05.
ResultadosSe seleccionaron 60 pacientes, las cuales fueron asignadas al azar para recibir mononitrato de isosorbide (grupo A, n=30) o misoprostol (grupo B, n=30). Las características generales de las pacientes de cada grupo se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las pacientes de ambos grupos con relación a la edad materna, talla, peso, paridad, edad gestacional y dilatación cervical (p=ns).
Características generales de las pacientes
| Grupo A | Grupo B | p | |
| Mononitrato de isosorbide (n=30) | Misoprostol (n=30) | ||
| Edad materna, años | 25,4±8,1 | 26,5±5,9 | ns |
| Peso, kg | 76,7±5,9 | 75,7±5,3 | ns |
| Talla, cm | 162,3±9,1 | 165,2±8,5 | ns |
| Paridad | 1,3±0,9 | 1,4±1,1 | ns |
| Edad gestacional, semanas | 8,6±1,9 | 9,1±2,4 | ns |
| Dilatación cervical, cm | 1,1±0,3 | 1,0±0,5 | ns |
ns: no significativo.
En la tabla 2 se muestran las variables de la efectividad del tratamiento. El tiempo entre el inicio del tratamiento y la maduración cervical fue más corto en las pacientes del grupo B (7,4 ± 2,9h) que en las del grupo A (8,4 ± 4,5h), pero esta diferencia no se consideró estadísticamente significativa (p=ns). Además, se observó un porcentaje similar de pacientes tratadas con mononitrato de isosorbide y con misoprostol que permitió la realización del legrado en forma exitosa en las primeras 24h de tratamiento (el 86,7% para las pacientes del grupo A comparado con el 83,3% para las pacientes del grupo B; p=ns).
Con respecto a los efectos adversos (tabla 3), las pacientes del grupo A presentaron una alta frecuencia de cefalea (21 casos, el 70,0%) al compararlo con ningún caso en las pacientes del grupo B (p<0,05). El principal efecto adverso observado en el grupo de pacientes tratadas con misoprostol fue la diarrea (7 casos, el 23,3%; p<0,05). La frecuencia del resto de los efectos adversos (náuseas, vómitos, fiebre e hipotensión) fue comparable entre los dos grupos de tratamiento (p=ns). Todos los efectos adversos fueron de leve intensidad y ninguna paciente fue retirada de la investigación como consecuencia de éstos.
DiscusiónLos resultados de la presente investigación demuestran que el mononitrato de isosorbide tiene una eficacia similar al misoprostol en la inducción de la maduración cervical en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre, pero con una elevada incidencia de cefalea como el efecto adverso principal observado.
Chwalisz et al16 fueron los primeros en demostrar que la aplicación de donadores de óxido nítrico inducía modificaciones cervicales en cobayos y propusieron el uso clínico de los donadores de óxido nítrico. Thomson et al17 investigaron los efectos del mononitrato de isosorbide y la nitroglicerina en el cuello uterino humano durante el primer trimestre. Ellos utilizaron tabletas de 0,5mg de nitroglicerina vaginal en 12 pacientes y encontraron que la dilatación cervical intraoperatoria era más fácil, en comparación con el placebo. También compararon el mononitrato de isosorbide con gemeprost y encontraron menos efectos adversos en las pacientes tratadas con isosorbide, pero mayor resistencia cervical11.
Las prostaglandinas y los donadores de óxido nítrico han demostrado ser útiles en la maduración cervical antes del legrado en el primer y segundo trimestre. Este proceso parece ser inducido por la migración de células inflamatorias en el cuello uterino y por la liberación de citocinas y proteasas que producen desintegración del tejido conectivo cervical. Las prostaglandinas actúan atrayendo células inflamatorias por quimiotaxis e iniciando y manteniendo una reacción local inflamatoria. A diferencia de las prostaglandinas, las cuales estimulan las contracciones miometriales, los nitratos solos inducen el reblandecimiento cervical y no producen dilatación del cuello secundario a la presencia de contracciones uterinas18, aunque Väisännen et al19 sugirieron que el misoprostol induce la liberación de óxido nítrico en mujeres embarazadas confirmando el puente fisiológico de los efectos de las prostaglandinas y el óxido nítrico en el tejido cervical. Se ha demostrado que el óxido nítrico aumenta la producción de prostaglandinas a través de la enzima cicloxigenasa20,21. Estudios preliminares in vivo durante el primer trimestre han demostrado un incremento en la prostaglandina F2 alfa en el cuello después de la administración de isosorbide22. Denison et al21 demostraron el efecto estimulante de los donadores de óxido nítrico en la producción de prostaglandinas in vitro en tejido cervical no gestante.
Pocos informes sugieren que los donadores de óxido nítrico son agentes efectivos en la inducción de modificaciones cervicales durante el primer trimestre. Esta investigación demostró que el mononitrato de isosorbide es tan efectivo como el misoprostol. Los resultados observados en este grupo de pacientes fueron similares a los reportados por Thomson et al17, quienes demostraron que el pretratamiento con mononitrato de isosorbide para producir cambios en el cuello antes de la realización del legrado en el primer trimestre está asociado a menos efectos adversos que las prostaglandinas.
También se han encontrado investigaciones con resultados diferentes a los encontrados en la presente investigación. Li et al23 encontraron que 40mg de mononitrato de isosorbide eran menos efectivos que 400 μg de misoprostol para inducir modificaciones cervicales antes del legrado en el primer trimestre. Igualmente, Chen et al18 también reportaron que un gel vaginal era menos efectivo para producir modificaciones cervicales comparado con un gel de misoprostol vaginal o con el uso de dilapan.
Una de las principales diferencias con estudios previos fue el tiempo entre el inicio del tratamiento y la maduración cervical. En los estudios de Thomson et al11 la droga fue administrada cada 3h, mientras que en ésta y en otras investigaciones la droga fue administrada cada 4h. Posteriormente, Li et al23 han propuesto que el posible efecto dilatador del mononitrato de isosorbide sea sólo transitorio y a las 6h el efecto aún no es observable. Los resultados de este trabajo demuestran que es posible observar los efectos del mononitrato de isosorbide hasta 8h después de su administración vaginal inicial.
También se han estudiado las combinaciones del mononitrato de isosorbide con diferentes análogos de prostaglandinas. Eppel et al24 demostraron que la combinación de mononitrato de isosorbide con gemeprost es efectiva en la maduración del cuello para el legrado en embarazos interrumpidos durante el segundo trimestre, pero está asociada a una mayor frecuencia de cefalea comparado con el gemeprost solo. Ledingham et al12 no encontraron ninguna ventaja en combinar misoprostol con mononitrato de isosorbide al compararlo con misoprostol solo en la maduración cervical preoperatoria.
El perfil de efectos adversos de los análogos de las prostaglandinas administrados durante el primer trimestre es bien conocido e incluye náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y sangrado vaginal25,26. Se piensa que los efectos adversos aparecen debido a que las prostaglandinas estimulan las contracciones uterinas y del músculo liso gastrointestinal, aunque algunos investigadores han sugerido que el misoprostol tiene una menor cantidad de efectos adversos comparado con otras prostaglandinas27. La cefalea ha sido reportada previamente12 y su aparición se asocia a la hipótesis de que los donadores de óxido nítrico pueden actuar mediante la relajación de la musculatura lisa más que por estimulación de la producción de prostaglandinas.
Una ventaja de las prostaglandinas en el legrado por embarazos interrumpidos durante el primer trimestre es la disminución en las pérdidas hemáticas operatorias comparado con el placebo, lo cual presumiblemente se deba a sus efectos uterotónicos11,27. Los donadores de óxido nítrico no tienen esta ventaja, por lo que la relajación miometrial o la falta de estimulación de las contracciones durante la evacuación quirúrgica del útero puede llevar a este incremento de las pérdidas hemáticas intraoperatorias11,12.
Los efectos sobre la inducción de la maduración cervical de los donadores de óxido nítrico pueden jugar un papel importante en la práctica clínica en aquellas pacientes en las cuales las prostaglandinas están contraindicadas, por ejemplo, aquellas pacientes con asma, antecedentes de broncoespasmo severo o en pacientes con hipersensibilidad reconocida a las prostaglandinas12.
Se concluye que el mononitrato de isosorbide tiene efectos similares al misoprostol en la maduración cervical en embarazos interrumpidos durante el primer trimestre.
