Los anticonceptivos son drogas para evitar el embarazo y mantener controlado el ciclo hormonal femenino. Los de segunda generación incluyen el levonorgestrel y los de tercera generación están compuestos por desogestrel o gestodeno. El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis es conocer el aumento de riesgo de infarto de miocardio por uso de la segunda generación o de la tercera generación de anticonceptivos orales.
Material y métodosRevisión sistemática en Medline y Cochrane, desde uno de enero de 1996 a uno de junio de 2015, de estudios observacionales. El metaanálisis se realizó utilizando un modelo de efectos aleatorios. Los outcomes son el riesgo de infarto de miocardio debido al uso de anticonceptivos orales de segunda o tercera generación.
ResultadosCumplieron criterios de inclusión y control de calidad 4 estudios observacionales. Los resultados del metaanálisis para segunda generación por modelo de efectos aleatorios fue 1,0995, y para tercera generación, 0,8298, pero fueron no significativos; los de tercera generación frente a segunda generación fueron también no significativos con un valor de 0,7361.
ConclusionesNo podemos sacar conclusiones del metaanálisis debido a que los resultados son no significativos, por lo que no podemos indicar que el riesgo de infarto de miocardio aumente por el uso de segunda o tercera generación de anticonceptivos orales.
Contraceptives are drugs taken to prevent pregnancy and maintain control of the female hormonal cycle. Second-generation contraceptives include levonorgestrel, while third-generation contraceptives are made with desogestrel or gestodene. The objective of this systematic review and meta-analysis is to determine the risk of myocardial infarction when using second- or third-generation oral contraceptives.
Materials and methodsA systematic review of observational studies in Medline and Cochrane from 1 January 1996 to 1 June 2015. The meta-analysis was performed using a random effects model. The outcomes are the risk of myocardial infarction due to the use of second- or third-generation oral contraceptives.
ResultsThe four observational studies met certain inclusion and quality control criteria. The results of the meta-analysis using the random effects model were 1.0995 for second-generation and 0.8298 for third-generation contraceptives, but these results were not significant. The result of the comparison between third- and second-generation products was also not significant, with a value of 0.7361.
ConclusionsWe were unable to draw conclusions from the meta-analysis because the results were not significant. We are therefore unable to indicate the whether the risk of myocardial infarction increases with the use of second- or third-generation oral contraceptives.
En Estados Unidos, tanto la terapia hormonal como los anticonceptivos orales figuran entre los más comúnmente prescritos controles de natalidad, usados por 11,6millones o 19% de mujeres1,2. Desde la introducción en los años sesenta, los anticonceptivos orales han sido usados por aproximadamente el 80% de mujeres de Estados Unidos en algún momento de su vida para bloquear ovulación, implantación o embarazo2,3. La simplicidad de regímenes disponibles, la baja frecuencia de efectos adversos y la relativa seguridad comparados con el embarazo4 ha dado lugar a su extendido uso2.
Estudios observacionales demuestran que las mujeres jóvenes tienen un más bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, con edad ajustada, comparado con los hombres. El riesgo cardiovascular se eleva con la menopausia5, sugiriendo que las hormonas reproductivas endógenas pueden jugar un efecto protector2. Datos del proyecto WHO MONICA indican que la incidencia de infarto de miocardio va entre 0,4 y 0,6 casos cada 100.000 mujeres con una edad por debajo de 45 años. La letalidad es tan alta como 30% o 40%, ocurriendo principalmente antes de la hospitalización6.
Los anticonceptivos orales simulan un estado de embarazo por causa de altos niveles hormonales en sangre que suprimen la ovulación y la implantación. La píldora fue desarrollada para ser cíclica, con 28 días de ciclo de 3 semanas de continua, y combinada de dosis de estrógenos y progestágenos seguido por una semana de píldoras placebo. Este diseño indujo una hormonal retirada, sangrando para simular la menstruación mensual y tranquilizar a las mujeres de la ausencia de embarazo2.
Hay 3 principales evoluciones en el desarrollo de anticonceptivos orales, incluyendo cambios para: 1) las dosis y tipo de hormonas usadas; 2) la formulación en tiempo y dosificación, y 3) el método de entrega. La dosis de anticonceptivos orales ha descendido desde los años sesenta con un anticonceptivo oral conteniendo relativamente altas dosis de ambos, estrógenos y progestágenos. Mientras la primera generación de dosis de estrógenos empezó en 150μg, la segunda generación decreció a 50μg, y actuales dosis son aún más bajas, entre 20μg y 35μg de etinilestradiol2,7.
La formulación de hormonas anticonceptivas también varía en tiempo y dosificación. Las dosis monofásicas consisten en dosis que no varían en todo el mes, mientras que en la dosis tricíclica, la porción de progestágeno incrementa cada semana para imitar el ciclo hormonal de la mujer. Mientras muchos anticonceptivos orales son todavía tomados por 21 días con 7 días de píldora placebo o fase de no tratamiento, continuas dosis de formulaciones de anticonceptivos orales producen 4 menstruaciones por año, y una continua monofásica formulación de baja dosis que es tomada 365 días por año con virtualmente ausencia de menstruación ha sido ya aprobada2,8.
Los anticonceptivos orales son clasificados en generaciones dependiendo de su introducción en el mercado americano, y varía acorde a sus dosis de estrógenos y tipo de progestágenos usados. La primera generación usó progestágenos llamados estranos como noretindrona, noretindrona acetato o etinodiol diacetato. Esta generación contiene de 2 a 5 veces la dosis de estrógenos, y hasta 10 veces la dosis de progestágenos, comparado con las más tardías generaciones2,9.
Todas las siguientes generaciones contienen menos o igual a 50μg de estrógenos y varían en el tipo de progestágeno usado. La segunda generación usa progestágenos llamados gonanes, que son más potentes y siguen el uso de más bajas dosis para producir un no ovulatorio efecto e incluyen el levonorgestrel. La tercera generación son también gonanes e incluyen desogestrel o gestodeno, y tienen reducidos androgénicos y metabólicos efectos adversos2.
Hay varios estudios que relacionan el uso de segunda y tercera generación de anticonceptivos orales con el infarto de miocardio10–13, por lo que el objetivo de esta revisión es conocer el aumento de riesgo de infarto de miocardio por el uso de segunda o tercera generación de anticonceptivos orales.
ObjetivosObjetivo generalConocer la producción científica con relación al riesgo de infarto de miocardio por la toma de anticonceptivos orales de segunda y tercera generación.
Objetivos específicosAnalizar el riesgo de infarto de miocardio de usuarias de segunda generación de anticonceptivos orales frente a no usuarias de anticonceptivos.
Analizar el riesgo de infarto de miocardio de usuarias de tercera generación de anticonceptivos orales frente a no usuarias de anticonceptivos.
Analizar el riesgo de infarto de miocardio de usuarias de tercera generación de anticonceptivos orales frente a usuarias de segunda generación.
Material y métodoDiseño de estudioRevisión sistemática y metaanálisis.
Ámbito de estudioBases de datos (Medline y Cochcrane).
Objeto de estudioArtículos científicos con diseño de estudio observacional.
Periodo de estudioLa recogida de datos se ha realizado de los artículos publicados entre enero de 1996 y junio de 2015.
Estrategia de búsquedaBúsqueda en Medline (a través de la interfaz de Pubmed) y Cochrane entre las fechas 1/1/1996 a 1/6/2015, utilizando términos libres y términos MESH combinados con el operador booleano «AND» con los siguientes términos: gestodene AND myocardial infarction, desogestrel AND myocardial infarction, levonorgestrel AND myocardial infarction, oral contraceptives AND myocardial infarction.
Criterios de inclusiónEstudios observacionales, comprendidos entre las fechas 1/1/1996 a 1/6/2015, que traten sobre el riesgo de infarto de miocardio en usuarias de segunda y tercera generación de anticonceptivos orales.
OutcomesLos outcomes son el riesgo de infarto de miocardio de usuarias de tercera y segunda generación de anticonceptivos orales.
Instrumento de recogida de datosLos resultados de la búsqueda bibliográfica se registraron en un formulario estandarizado de recogida de datos que contenía los siguientes apartados: autor, año, título, objetivo, hipótesis, tipo de estudio, aleatorización, ciego, país, duración del estudio, número de centros implicados en el estudio, criterios de inclusión y exclusión, población, lugar de seguimiento, outcomes, aspectos demográficos de los pacientes y resultados de los outcomes.
Análisis estadístico, descriptivo y temáticoSe utilizó el cuestionario STROBE para evaluar la calidad de los estudios. Los outcomes se definieron de la siguiente manera: riesgo de infarto de miocardio de usuarias de anticonceptivos orales de segunda generación frente a no usuarias, riesgo de infarto de miocardio de usuarias de tercera generación frente a no usuarias, y riesgo de infarto de miocardio de usuarias de tercera generación frente a usuarias de segunda generación.
MetaanálisisSe ha realizado con Epidat 3.1, con modelo de efectos aleatorios. Para medir la heterogeneidad se usa la prueba de Dersimonian y Laird's con el gráfico de Galbraith. Y para el sesgo de publicación se usa la prueba de Begg y la de Egger, siendo representado gráficamente con el gráfico del embudo y el gráfico de Egger. Además, para el análisis de sensibilidad y determinar la robustez del estudio se usa el gráfico de influencia.
ResultadosCaracterísticas de los estudios incluidosSe identificaron 870 referencias y, después de eliminar las citas duplicadas y los estudios por criterios de exclusión, fueron incluidos 3 estudios de casos y controles, y uno de cohortes.
Las características de los estudios incluidos han sido resumidas en la tabla 1.
Características de los estudios incluidos
| Estudio | Diseño | Participantes | Intervención | Comparador | Ámbito de intervención | Calidad |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Transnational Lewis 1997 | Casos y controles | Usuarias AO | Uso de 2.a y 3.a generación de AO | No uso y uso de 2.a generación de AO | Hospitalario y extrahospitalario | Strobe 16/22 |
| MICA Dunn 1999 | Casos y controles | Usuarias AO | Uso de 2.a y 3.a generación de AO | No uso y uso de 2.a generación de AO | Hospitalario | Strobe 20/22 |
| Leiden Tanis 2001 | Casos y controles | Usuarias AO | Uso de 2.a y 3.a generación de AO | No uso y uso de 2.a generación de AO | Hospitalario y extrahospitalario | Strobe 19/22 |
| Danish Lidegaard 2012 | Cohortes | Usuarias AO | Uso de 2.a y 3.a generación de AO | No uso y uso de 2.a generación de AO | Hospitalario | Strobe 18/22 |
AO: anticonceptivos orales.
La OR obtenida por el modelo de efectos aleatorios en el metaanálisis es de 1,0995, pero no es significativo. La heterogeneidad por el método de Dersimonian y Laird's nos indica que los estudios son heterogéneos, lo que también se puede comprobar en el gráfico de Galbraith. En cuanto al sesgo de publicación, la prueba de Begg y la de Egger nos indican que no hay sesgo de publicación, lo que es difícil de determinar en el gráfico del embudo al tratarse de 3 estudios, aunque se ve más claro en el gráfico de Egger mostrando dicha ausencia de sesgo de publicación. Además, en cuanto al metaanálisis debemos indicar que carece de robustez por el gráfico de influencia, debido al valor muy extremo y contrario del estudio MICA.
Resultados individuales y combinados segunda generación frente a no uso
| Pesos (%) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio | Año | n | OR | IC 95% | E. fijos | E. aleat. | |
| 3 Transnational | 1997 | 703 | 1,5112 | 0,9355 | 2,4413 | 25,7606 | 31,6203 |
| 1 MICA | 1999 | 1.992 | 0,6387 | 0,3926 | 1,0392 | 25,0133 | 31,3326 |
| 2 Tanis | 2001 | 946 | 1,3268 | 0,9378 | 1,8771 | 49,2260 | 37,0471 |
| Efectos fijos | 3.641 | 1,1427 | 0,8958 | 1,4577 | |||
| Efectos aleatorios | 3.641 | 1,0995 | 0,6759 | 1,7886 | |||
La OR obtenida por el método de efectos aleatorios en el metaanálisis es de 0,8298, y de 0,8558 por el método de efectos fijos, aunque son resultados no significativos. La heterogeneidad por el método de Dersimonian y Laird's nos indica que los estudios no son heterogéneos, aunque el gráfico de Galbraith muestra cierta heterogeneidad, no habiendo ningún estudio que se salga de las bandas y muestre una heterogeneidad completa. En cuanto al sesgo de publicación, la prueba de Begg y la de Egger nos indican que no hay sesgo de publicación, lo que se puede ver en el gráfico de embudo y en el de Egger. Además, en cuanto al metaanálisis, podemos ver en el gráfico de influencia que carece de robustez debido al estudio MICA.
Resultados individuales y combinados tercera generación frente a no uso
| Pesos(%) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio | Año | n | OR | IC 95% | E. fijos | E. aleat. | |
| 3 Transnational | 1997 | 660 | 0,5474 | 0,2421 | 1,2380 | 16,5319 | 22,6211 |
| 1 MICA | 1999 | 1.934 | 1,2461 | 0,7428 | 2,0903 | 41,1371 | 38,4315 |
| 2 Tanis | 2001 | 844 | 0,7073 | 0,4248 | 1,1779 | 42,3311 | 38,9474 |
| Efectos fijos | 3.438 | 0,8558 | 0,6142 | 1,1926 | |||
| Efectos aleatorios | 3.438 | 0,8298 | 0,5197 | 1,3250 | |||
La OR obtenida por el método de efectos aleatorios en el metaanálisis es de 0,7361, pero no es significativo. La heterogeneidad por el método de Dersimonian y Laird's nos indica que los estudios son heterogéneos, lo que también se puede comprobar en el gráfico de Galbraith. En cuanto al sesgo de publicación, la prueba de Begg y la de Egger nos indican que no hay sesgo de publicación, lo que se puede ver en el gráfico de embudo y en el de Egger. Además, en cuanto al metaanálisis, podemos ver en el gráfico de influencia que carece de robustez debido al estudio MICA.
Resultados individuales y combinados tercera generación frente a segunda generación
| Pesos(%) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Estudio | Año | n | OR | IC 95,0 | E. fijos | E. aleat. | |
| 3 Transnational | 1997 | 155 | 0,3622 | 0,1466 | 0,8952 | 18,8277 | 30,1581 |
| 1 MICA | 1999 | 220 | 1,9508 | 0,9762 | 3,8987 | 32,1442 | 33,8487 |
| 2 Tanis | 2001 | 362 | 0,5331 | 0,3043 | 0,9339 | 49,0281 | 35,9933 |
| Efectos fijos | 737 | 0,7522 | 0,5080 | 1,1138 | |||
| Efectos aleatorios | 737 | 0,7361 | 0,2795 | 1,9387 | |||
La gran variabilidad de los resultados entre estudios se debe a la influencia de los factores de riesgo cardiovascular que actúan como factores de confusión (hipercolesterolemia, diabetes, hipertensión, sobrepeso, fumar…).
También debemos de tener en cuenta el sesgo de prescripción que da lugar a la tendencia de los médicos de prescribir anticonceptivos orales de tercera generación a pacientes con riesgo cardiovascular, por lo que la diferencia de riesgo para infarto de miocardio será mayor entre usuarias de tercera generación con respecto a segunda generación, de forma que las usuarias de tercera generación tendrán aún menor riesgo de infarto de miocardio.
No podemos sacar conclusiones del metaanálisis debido a que los resultados son no significativos, por lo que no podemos indicar que el riesgo de infarto de miocardio aumente por el uso de segunda o tercera generación de anticonceptivos orales.
FinanciaciónNo existe ninguna financiación por una organización para la realización del manuscrito.
Conflicto de interesesNo existe conflicto de intereses.
