INTRODUCCIÓN
La terapia hormonal sustitutiva (THS) en la menopausia puede administrarse por vÃa oral (en comprimidos), de forma continua y combinada, para mejorar el cumplimiento y evitar olvidos, como ocurrÃa en la forma cÃclica. La asociación de 1 mg de 17ß-estradiol (E2) y 0,5 mg de acetato de noretisterona (ANET) (Activelle) se administra de forma continua, sin interrupción. En dosis bajas, pero seguras y efectivas, alivia los sÃntomas del climaterio y previene la osteoporosis.
A los 3 años de tratamiento, 1 mg de E2 + 1.000 mg/dÃa de calcio es suficiente para prevenir la pérdida de masa ósea1. En la mujer posmenopáusica, la combinación E2 + ANET previene la pérdida de masa ósea en la columna, la cadera, el radio distal y el cuerpo total de forma significativa, y también normaliza el recambio óseo2. Con una dosis de 0,5 mg de ANET se producen menos hemorragias y un mejor cumplimiento.
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Las razones del abandono del tratamiento suelen ser las reglas o sangrados irregulares en la mujer posmenopáusica. Para evitarlo se administra un THS con altas dosis de gestágenos. La asociación E2 + ANET ha producido una incidencia de sangrados baja3 en los primeros 3 meses (24-28%). Esta incidencia, asà como la tasa de abandonos, fueron menores con la dosis de 0,5 mg, aunque hay una predisposición individual al sangrado.
La THS con E2 + ANET tiene un efecto positivo en el metabolismo del hueso y aumenta la masa ósea, incluso más que el alendronato (el 5,14 frente al 3,34%, a los 2 años), no influye en los lÃpidos ni las lipoproteÃnas, disminuye el colesterol y reduce el colesterol ligado a lipoproteÃnas de baja densidad (cLDL). Por último, además de aliviar los sofocos tiene una buena acción en el control del sangrado y la protección endometrial4.
Por otro lado, en pacientes diabéticas con THS mejora el perfil lipoproteico, asà como el control glucémico5: colesterol, cLDL, apolipoproteÃna A, fibrinógeno, glucemia basal, insulina y hemoglobina glucosilada (HbA1c). En la posmenopausia aumenta la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Con THS y controles puede aumentar la conciencia de su salud.
En este trabajo presentamos nuestra experiencia clÃnica con THS combinada oral con E2 + ANET en un estudio prospectivo y controlado de un año. Respecto al cumplimiento de la THS, comparamos los resultados con los de otro trabajo nuestro6, con parches combinados de la misma composición por vÃa transdérmica.
MATERIAL Y MÉTODOS
En la Unidad de Menopausia del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, y en la consulta de GinecologÃa de Liria (Valencia), dependiente de aquélla, reclutamos durante 2000 a pacientes perimenopáusicas y fundamentalmente posmenopáusicas para THS combinada oral, con 1 mg de E2 y 0,5 mg de ANET (Activelle), un comprimido diario sin interrupción. La serie constó de 39 casos, con 15 y 24 casos en cada grupo, respectivamente.
El objetivo del trabajo fue llevar a cabo un estudio prospectivo de un año con dicha THS para el alivio de la sintomatologÃa climatérica, observando la clÃnica y los controles ecográficos y analÃticos. El seguimiento se hizo mediante visitas a los 6 meses y a un año. Algunas pacientes han mantenido el tratamiento durante 2 años.
En la visita inicial se recogieron los sÃntomas de la paciente, que fue explorada clÃnica y ginecológicamente, con toma de muestras para citologÃa cervicovaginal y biopsia endometrial (si fue posible), se practicó una ecografÃa transvaginal y se exploraron las mamas. Se solicitó una mamografÃa y una analÃtica general, y se propuso una nueva cita para ver los resultados. Una vez comprobados y conformes, se explicó detalladamente a la paciente el método de tratamiento y se le adjuntó documentación gráfica, asà como posibles motivos de consulta junto a sus soluciones por escrito.
Se practicó un primer control a los 6 meses del tratamiento para comprobar la evolución y corregir cualquier disfunción con el mismo, y posteriormente al año (y sucesivos), en que se repitió todo el estudio: citologÃa, ecografÃa, mamografÃas y analÃtica.
El estudio estadÃstico incluyó rangos, medias y desviaciones estándar para los datos cuantitativos, y porcentajes para los cualitativos. Para comparar variables cualitativas se utilizó el test de la *2 de Pearson, con un valor significativo de p < 0,05. Para la comparación de medias se empleó la prueba de la t de Student.
Un trabajo anterior nuestro6, sobre el uso clÃnico del parche combinado estroprogestágeno, en el tratamiento de la mujer posmenopáusica, con 0,2-0,3 mg de ANET y 50 µg de E2 (Estracomb TTS, Absorlent Plus), al haberse utilizado los mismos ingredientes por vÃa oral y transdérmica, nos permitió comparar los abandonos del tratamiento y los efectos secundarios.
RESULTADOS
Descripción de la muestra previa al tratamiento
La serie consta de 39 casos. En la tabla I se exponen los datos cuantitativos: edad, edad de la menarquia, gestaciones, partos y abortos, y edad de la menopausia. La edad media fue de 50 años (entre 42 y 57 años). La edad media de la menarquia fue de 12,5 años; paridad media 2, 20, y edad media de la menopausia de 49 años. Hubo 23 casos de pacientes menopáusicas (58,97%).
Hubo antecedentes médicos en 31 casos (79,48%). De ellos, hipertensión arterial (HTA) en 4 casos (10,25%) y depresión en cinco (12,82%). Se produjeron antecedentes quirúrgicos en 38 casos (97,43%), de los cuales siete fueron ginecológicos (17,94%).
La sintomatologÃa referida con más frecuencia como motivo de consulta consistió en sofocos en 14 casos (35,89%), seguido de un sÃndrome climatérico más variado en 13 casos (33,33%). Otros motivos fueron amenorrea, trastornos del ciclo o dolores de huesos.
La citologÃa cervicovaginal fue negativa en todos los casos. En 7 casos (17,94%) se señaló atrofia y en uno (2,56%), infección por Gardnerella vaginalis.
Las mamografÃas fueron negativas en todos los casos. Como hallazgos cabe señalar: microcalcificaciones en 2 casos (5,12%), quistes en 3 casos (7,69%), posible fibroadenoma en un caso (2,56%) y calcificación benigna grosera en otro (2,56%).
En la exploración ginecológica hubo 6 hallazgos (15,38%): tres úteros miomatosos, un prolapso uterino III, un cistocele II y un rectocele II.
Descripción de la muestra durante el tratamiento
En la tabla II se exponen los datos clÃnicos. Se presentaron sangrados en 6 casos (15,38%), siendo metrorragias en 3 casos y manchados en otros tres. Hubo dolor mamario en 6 casos (15,38%), sequedad vaginal en tres (7,69%), ausencia de deseo sexual en otros tres (7,69%) y dispareunia en dos (5,12%).
En el control al año de tratamiento no se observaron cambios en la citologÃa cervicovaginal ni en las mamografÃas; no se encontró enfermedad de novo.
En la tabla III se presentan los parámetros ecográficos (lÃnea endometrial [LE]) antes y al año de tratamiento (3 ± 1,8 frente a 2 ± 2,4, sin diferencias significativas), asà como los valores analÃticos de colesterol, triglicéridos, lipoproteÃnas de alta densidad (HDL), LDL y colesterol ligado a lipoproteÃnas de muy baja densidad (cVLDL), y transaminasas glutamicooxalacética (GOT) y glutamicopirúvica (GPT). No se observaron diferencias significativas. En los casos que mantuvieron el tratamiento 2 años (4 casos), la LE tampoco mostró diferencias significativas. La mejorÃa de los sÃntomas climatéricos, fundamentalmente los sofocos, ha sido muy acusada (20 de 22 casos; 90,90%).
Estudio del abandono del tratamiento
En la tabla IV se presenta el estudio del abandono del tratamiento, que ocurrió en 17 casos (43,58%). En un caso, la paciente no llegó a iniciar la toma del tratamiento, y en otros tres se trató de un abandono muy precoz (a la segunda pastilla, en el primer o en el segundo mes). Muchas veces el abandono se produjo por efectos secundarios propios y conocidos de la medicación (dolor mamario, cefaleas, aumento de peso, nerviosismo, etc.), en casos puntuales; otras veces, lo más frecuente, aunque sólo en 3 casos, por el sangrado. Una paciente, que seguÃa el tratamiento durante un año, se practicó una mamografÃa en otro centro, donde le fue diagnosticado un cáncer de mama. Cuando acudió a nuestra consulta para informar de ello, le fue retirado el tratamiento. Cuatro casos no volvieron al control al cabo de un año, por lo que, si se incluyen en abandono del tratamiento, éste ascenderÃa a 21 casos (53,84%).
Conclusiones clÃnicas
1. Alto Ãndice de abandono del tratamiento a un año (43,58%).
2. Los sangrados son escasos (6 casos; 15,38%), pero son motivo de abandono cuando se trata de metrorragias.
3. No hay alteraciones en el perfil lipÃdico (colesterol y sus fracciones, y triglicéridos) ni en el hepático (transaminasas).
4. No hay cambios significativos en la lÃnea endometrial.
Comparación vÃa oral-vÃa transdérmica (parches combinados)
Si comparamos la asociación de E2 y ANET por vÃa oral (Activelle) frente a la vÃa transdérmica (parches combinados [Estracomb TTS, Absorlent Plus]), en el estudio del abandono del tratamiento, según nuestro trabajo anterior (tabla V), hubo 17 casos (43,58%) en la vÃa oral frente a 22 casos (51,16%) en la vÃa transdérmica, sin diferencias significativas. En la vÃa transdérmica, como motivos propios, hubo irritación cutánea en 9 casos (20,93%) y despegamiento de los parches en un caso (2,32%). En cuanto a los sangrados, se produjeron 6 casos en la vÃa oral (15,38%) frente a 10 (23,25%) en la vÃa transdérmica, sin diferencias significativas. En conclusión, no hay diferencias significativas entre ambas vÃas con E2 + ANET en cuanto a abandonos del tratamiento ni a sangrados.
DISCUSION
Combinaciones de E2 + ANET a dosis bajas corrigen los sÃntomas de la menopausia7. Los sangrados en los primeros meses reflejan un ajuste a la terapia más que una enfermedad endometrial. El sangrado está en relación con la dosis de estrógeno, y es dependiente de ésta, como el dolor mamario. El progestágeno tiene influencia adversa en los sÃntomas psicológicos, y por ello es mejor administrar la menor dosis posible.
En el estudio de Stadberg et al8 hubo un buen control del sangrado y no proliferación endometrial a un año. En este estudio se observó más amenorrea, y en las biopsias endometriales se evidenció más atrofia, lo que favorece a las mujeres mayores. Además, se produjo una mejorÃa rápida de los sofocos, la sequedad vaginal y la irritabilidad. Como los efectos secundarios dependen de la dosis, debe usarse la dosis efectiva menor para mantener la terapia durante más tiempo.
Los mismos autores9 estudiaron el metabolismo de los lÃpidos en 60 mujeres posmenopáusicas durante un año, y observaron una disminución de colesterol en el 6-10% de los casos, una disminución del cLDL en el 4-10% y una disminución de los triglicéridos, aunque no significativa. Los cambios en el metabolismo lipoproteico disminuyen la enfermedad cardiovascular con THS en un 25-50%. En esta serie, se produjeron 11 (18%) abandonos, sobre todo por sangrados tipo spotting en los primeros 3 meses.
Samsioe et al10 encontraron estos mismos resultados en los lÃpidos, en 120 mujeres posmenopáusicas durante un año, con dos grupos de tratamiento y otro de placebo. Con tratamiento observaron una disminución del colesterol, el cLDL y la lipoproteÃna A. No observaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento activo (uno con 0,25 y otro con 0,50 mg de ANET; ambos con 1 mg de E2). Los cambios favorables en lÃpidos y lipoproteÃnas en las combinaciones de E2 + ANET a dosis baja podrÃan suponer una reducción de la aterogénesis en las mujeres posmenopáusicas. Se produce protección cardiovascular en un 25-30%, pero la trombosis venosa aumenta de dos a tres veces. La mayor parte del efecto positivo en el metabolismo lipÃdico se produce en los primeros 3 meses y luego permanece estable.
En el estudio español de T. Liber11, multicéntrico y nacional, con 728 casos y 6 meses de tratamiento, para ver el riesgo cardiovascular, en el que participamos con cinco de nuestras pacientes, se observó una mejorÃa en el perfil lipÃdico: disminución de colesterol, cLDL y triglicéridos, y aumento del colesterol ligado a HDL (cHDL). Hubo abandonos en 49 casos (6,9%). El cumplimiento fue del 82,6%. Se produjeron reacciones adversas en 22 casos (3%), pero ninguna grave. Los efectos secundarios, en 68 casos (9%), fueron: metrorragias (26,5%), edema y aumento de peso (14,7%), náuseas y vómitos (13,2%) y mastalgia (11,8%). Abandonaron el tratamiento 30 casos (54,6%). Por último, los sÃntomas climatéricos mejoraron de forma significativa en un 65%.
En nuestra serie los abandonos supusieron un 43,58%; los sangrados fueron escasos (15,38%), pero fueron motivo de abandono; no se observaron alteraciones del perfil lipÃdico ni hepático, y no hubo cambios en la lÃnea endometrial.
El caballo de batalla del THS es el abandono del tratamiento, el cumplimiento escaso por los efectos adversos (retención de lÃquidos, hemorragia irregular, problemas emocionales) y el temor a desarrollar cáncer10.
Para comprobar la adherencia al THS el primer año tras su indicación se llevó a cabo una entrevista telefónica12 a 204 mujeres, en la que se concluyó que con terapia combinada la adherencia fue elevada (62/90; 68,9%), y con terapia secuencial, menor (62/114; 54,4%). Con terapia combinada se produjo sangrado menstrual en el 37,8% a los 6 meses y en el 9,7% al año, y sangrado irregular en el 34,4% a los 6 meses y el 4,2% al año. Las razones del abandono fueron el sangrado menstrual e irregular (el 50 y el 31%, respectivamente), y los efectos secundarios (20%), como nerviosismo, ansiedad, irritabilidad, retención hÃdrica o ganancia de peso.
En el estudio del abandono a largo plazo del THS13, los determinantes para su uso fueron: ovariectomÃa, histerectomÃa, anticoncepción hormonal oral previa, THS para prevenir osteoporosis, opinión de que la THS previene problemas de salud, de que la THS se asocia con riesgos de salud o que la THS tiene beneficios cosméticos. Y las razones del abandono fueron los efectos secundarios (30%), asà como la ganancia de peso (30%), los riesgos para la salud, el sangrado menstrual (15%) o las hormonas (15%). El abandono fue de un 74,4% a 2 años, de un 18,8% a los 3-5 años y de un 6,8% a los 5 años. De aquà se deduce que interesa dar pautas continuas, sin sangrado por deprivación, para obtener un uso prolongado del tratamiento.
En otro estudio14 se confirman estos resultados. Hay baja persistencia de la THS (sólo el 20% a un año). Los abandonos se producen por el riesgo de cáncer de mama y por los efectos secundarios (sangrado, ganancia de peso). Los determinantes de la persistencia del uso son ser menor de 60 años (riesgo relativo [RR]: 1,35); baja dosis (RR: 1,49); combinación continua con progestágenos (RR: 1,40); que el ginecólogo sea el primer prescriptor médico (RR: 1,15), mejor que el médico general, por más conocimientos e información, y tener riesgo de enfermedad coronaria (RR: 1,15). No hay relación con el coste económico para el cuidado de la salud. Otro factor que se debe tener en cuenta es el aburrimiento, cuando se trata de prevención a largo plazo, al no observarse los beneficios de manera inmediata.
Mattson et al15 compararon el uso de parches combinados (297 casos) con el de comprimidos (144 casos) durante un año, en un estudio multicéntrico de 49 centros de Suecia y Alemania. El alivio de los sÃntomas fue igual con ambos preparados. La hemorragia por deprivación, al ser inaceptable, puede reducir el cumplimiento de la THS. En el régimen combinado continuo hay hemorragias precoces, que disminuyen de forma gradual durante el tratamiento. La vÃa transdérmica tiene una ventaja, al obviar el primer paso hepático, minimizando la sÃntesis de diversas proteÃnas hepáticas y triglicéridos perjudiciales. No hubo diferencias significativas en las hemorragias ni en la mastalgia entre ambas vÃas (nosotros tampoco las observamos). La tolerabilidad fue buena (un 75-83% por vÃa transdérmica y un 89% por vÃa oral).
Finalmente, concluimos de nuestra serie que con E2 + ANET se obtiene una mejorÃa en los sÃntomas climatéricos, no se producen alteraciones en el perfil lipÃdico ni hepático al año de tratamiento, la lÃnea endometrial permanece estable, y, aunque los sangrados son escasos (15,38%), son motivo de abandono cuando se trata de metrorragias. No obstante, hay un alto Ãndice de abandonos del tratamiento (43,58%).