INTRODUCCION
Existen dudas sobre lo que es la flora vaginal normal. En un estudio1 se halló flora vaginal normal únicamente en el 15% de las pacientes. Había Candida en el 25% y candidiasis intermitente en el 31%. La contaminación por hongos en mujeres sanas se encontró en el 11,3%2, y fue igual en todas las edades.
Candida es ubicua en la naturaleza, y es comensal humana y oportunista patógeno. Los reservorios son la boca, el intestino, la piel y la vagina3. Las defensas del organismo frente a ellas son: los lactobacilos, la IgA y la IgG, en la vagina y en la circulación general, y los linfocitos T en la superficie vaginal. Candida albicans se aísla en el 80% de los casos, y Candida glabrata en el 10-15%.
El 75% de las mujeres tendrán en su vida un episodio de candidiasis vulvovaginal (CVV) agudo. Éstos son el 20-30% de las vulvovaginitis4. Pero C. albicans se encuentra en el 13% de mujeres sin infección. Se han señalado los factores predisponentes4,5: embarazo en el tercer trimestre, anticoncepción hormonal oral (ACHO) y diabetes, y los factores ambientales (antibióticos, disminución de hierro), condiciones locales (maceración, pantalón ajustado, nailon, jabones perfumados), quimioterapia con metronidazol, corticoides, inmunosupresores, antimicóticos, micosis digitales y otros (hipotiroidismo, estrés, relaciones sexuales, etc.).
El 45% de las mujeres tienen más de un episodio de CVV. Se han citado casos de 15 a 22 años de duración de una candidiasis crónica6. La candidiasis vulvovaginal recidivante (CVVR) se define como 4 o más episodios de infección al año, y ocurre en el 5% de las mujeres sanas7. El criterio es cuatro veces al año y dos con cultivo positivo. Pero con un episodio cada año ya es suficiente para considerar recidivante8. En la figura 1 se indican las causas de recidivas. En la CVVR, raramente se encuentran factores causales o predisponentes, hay un alto porcentaje de especies no albicans, la resistencia a los azoles no es un factor causal y no hay factores de virulencia7. La recidiva se produce por persistencia de las levaduras en la vagina más que por reinfección vaginal. Un antígeno de Candida adquirido produce déficit inmunológico y Candida prolifera y se repiten los ataques.
La reinfección vaginal puede producirse por el tracto gastrointestinal o por transmisión sexual. La recidiva vaginal se produce por un fallo de la defensa vaginal o por microorganismos más resistentes o más virulentos.
El tratamiento de la CVVR es importante, ya que hay muchos fracasos terapéuticos, lo que desespera a enfermos y a médicos8. El fracaso terapéutico es origen de sufrimiento y de fuertes tensiones en las relaciones conyugales, con trastornos psicológicos (estado de desesperación y pérdida de confianza), disfunción sexual, dispareunia y problemas de pareja5.
A continuación se exponen unos consejos generales para estos casos8:
1. Probar la micosis con cultivos.
2. Buscar factores: diabetes, infección por el VIH, etcétera.
3. No abandonar la toma de píldoras, si son minidosis, o cambiar a DIU.
4. No administrar un tratamiento local de más de 5 días.
5. No administrar tratamientos generales.
6. No administrar tratamiento a la pareja.
7. Comprobar que no haya fimosis en la pareja.
8. Evitar antibióticos o más antifúngicos.
9. Profilaxis pre o posmenstrual inmediata.
10. En higiene, evitar irrigaciones vaginales.
Nuestro propósito al hacer este trabajo, como continuación de otro anterior con casos agudos9, ha sido evaluar de forma prospectiva y comparativa tres preparados antimicóticos o dosis única, en cuanto a porcentajes de curación y efectos secundarios, para poder establecer una pauta de profilaxis efectiva en su resultado clínico y cómoda para el paciente, en la CVVR.
MATERIAL Y MÉTODOS
Durante el año 1997, en la consulta de ginecología (G) de Líria, dependiente del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, y en la consulta de Planificación Familiar (PF) de Líria, se han estudiado a las pacientes afectadas de vulvovaginitis candidiásica recidivante, con un total de 45 casos. Se han excluido 4 casos que no acudieron a controles.
En el estudio, en la primera visita, en la anamnesis y a la vista de sus antecedentes, las pacientes se incluyeron aleatoriamente en uno de los tres grupos de tratamiento, con su consentimiento informado. Se practicó exploración clínica, toma de muestra para citología cervicovaginal (grupo G) y para flujo en fresco (grupo PF), con KOH al 10% para ver micelios y esporas. En ambos grupos se tomó una muestra para cultivo de hongos. Éste se realizó en el Servicio de Microbiología del Hospital Arnau de Vilanova de Valencia, en la primera visita y en el control a los 6 meses.
Se comparan tres preparados antimicóticos con dosis única, de la siguiente forma: se administró fluconazol, un comprimido de 150 mg, por vía oral, a las pacientes examinadas los lunes y los martes; clotrimazol, 1 comprimido de 500 mg por vía vaginal, a las pacientes examinadas los miércoles, o itraconazol, 2 cápsulas de 100 mg, un día, por vía oral, tras la ingesta de comida y cena, a las pacientes visitadas los jueves y los viernes. Cada pauta se administró el sexto día del ciclo menstrual, en caso de que éste existiese, durante 6 meses. Dos pacientes histerectomizadas del grupo itraconazol tomaron las cápsulas el mismo día del mes, durante 6 meses.
La segunda visita se realizó a los 6 meses de la primera; en ella se valoró presencia de infección en ese tiempo, cumplimiento del tratamiento y efectos secundarios del mismo. Se practicó una exploración clínica y se repitió la toma de muestra para cultivo micológico.
La tercera visita, al final del estudio, fue al año de la primera. Se valoró presencia de infección en los últimos 6 meses, y se realizó la revisión general anual correspondiente.
No se ha tratado a las parejas sexuales, pero a cada paciente se le han facilitado por escrito consejos de higiene, incluyendo la abstención de coito o el uso del preservativo durante los procesos agudos de infección.
La respuesta clínica se definió como: a) curación; desaparición de síntomas y signos; b) mejoría: alivio parcial de síntomas y signos, y c) fracaso: ausencia de cambios o empeoramiento. En cada visita se preguntó sobre leucorrea y prurito, y dispareunia, además de sobre los efectos secundarios o adversos de los medicamentos (a los 6 meses). La paciente que consultó por un proceso agudo en el intervalo entre las visitas programadas fue atendida y se siguió el procedimiento general.
En el estudio estadístico, se analizan porcentajes para los datos cualitativos, y para los datos cuantitativos: la t de Student para la comparación de medias, el desvío reducido para la comparación de porcentajes, y el test de Pearson de *2 para la significación estadística del tratamiento.
RESULTADOS
En la tabla I se presentan los casos correspondientes a cada grupo, así como las pautas recibidas de tratamiento. En total fueron 45 casos.
En la tabla II se presentan las características clínicas (A) de edad, paridad, factores predisponen tes (antibióticos, anticonceptivos hormonales orales [ACHO], hormonas [gestágenos, tratamiento hormonal de la menopausia, THS], diabetes, y tratamiento con otros fármacos [tiroideos, quimioterapia]) y la anticoncepción actual.
La edad media global de la serie era de 36,84 años. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos. La paridad media era 1,43. En el grupo fluconazol (F) había 11 nulíparas (57,89%), mientras que en los grupos clotrimazol (C) sólo había una (8,33%), y en el itraconazol (I), cuatro (28,57%). Estas diferencias se debieron exclusivamente al azar de la inclusión.
Entre los factores predisponentes se encuentran la anticoncepción hormonal oral (ACHO), en 7 casos (15,55%), lo mismo que los antibióticos (15,55%). Hay 3 casos de diabetes (6,66%), y casos puntuales de uso de gestágenos, THS de la menopausia o tratamiento tiroideo. Una paciente, la 4F, había recibido quimioterapia por tricoleucemia.
Un total de 22 casos no utilizaban anticoncepción en el momento del estudio (48,88%), por su edad, mayor de 40 años, por ausencia de relaciones sexuales en 3 casos y por estar histerectomizadas en 2 casos. La ACHO fue el método más utilizado, en 8 casos (17,77%), después del preservativo en nueve (20%). En 3 casos respectivamente (6,66%), se utilizaba el DIU y la vasectomía de la pareja.
En la tabla III, continuación de características clínicas (B), se presenta: la incidencia de vulvitis, vaginitis, leucorrea, prurito y dispareunia, el número de episodios al año, los hallazgos de flujo en fresco y citología, la utilización de lavados vaginales comerciales o no, y la frecuencia de relaciones sexuales y práctica del coito anal.
Globalmente, hubo vulvitis en 11 casos y vaginitis en 11 (24,44%); esta clínica no suele estar disociada. La leucorrea se encontró en 17 casos (37,77%). El prurito en 29 (64,44%), siendo más constante que la leucorrea. La dispareunia se refirió en 19 casos (42,22%). El número de episodios al año fue como mínimo uno en 16 casos (35,55%), y como máximo cuatro en 12 casos (26,66%). El flujo en fresco se analizó en la consulta de PF, y en 17 casos de 19 fue positivo (89,47%), encontrando micelios y/o esporas. La citología cervicovaginal detectó hongos en 15 casos (33,33%), pero en 30 casos fue negativa.
En 12 casos (26,66%) se utilizaban habitualmente lavados vaginales con productos comerciales o no (vinagre, bicarbonato, etc.). Respecto a la frecuencia de relaciones sexuales: 4 casos no las practican (8,88%), y la mayor frecuencia referida es dos veces por semana, en 15 casos (33,33%). El coito anal sólo lo practicaban 2 casos (4,44%).
En la tabla IV se presentan los resultados de los cultivos, previo al tratamiento y a los 6 meses. Fue negativo en el 51,11% y en el 77,77% a los 6 meses; hay diferencias significativas (p < 0,01). Candida sp. se encontró en un caso (2,22%). Candida albicans, varió del 26,66 al 8,88% (p < 0,05); disminuyó significativamente, pero lo que significa es que es difícil de erradicar a pesar del tratamiento. Candida glabrata varió del 11,11 al 8,88%, no significativo.
En la tabla V se exponen los resultados del tratamiento. Hay diferencias significativas al comparar las tres pautas de tratamiento entre sí. Entre clotrimazol y fluconazol, mejor el primero, con p < 0,05. Entre iItraconazol y fluconazol, mejor el primero con p < 0,05. La eficacia clínica global es del 73,33%. El mejor resultado se obtuvo con clotrimazol a los 6 meses, con un 91,66% de curación clínica. En cambio, al año, el mejor resultado es para itraconazol con un 64,28%. Esto se debe a las recidivas, que fueron del 57,89% con fluconazol, el 41,66% con clotrimazol y el 35,71% con itraconazol. No hubo diferencias significativas entre las tres pautas.
La curación microbiológica no es completa. Con fluconazol a los 6 meses se produjo curación en un 50%, con clotrimazol en un 33,3% y con itraconazol en un 33,3%.
En la figura 2, histograma de frecuencias, se representa la distribución anual de la vulvovaginitis micóticas recidivantes. Hay unos picos en enero-febrero y abril, invierno-primavera, precisamente lo contrario de lo que ocurre con las vulvovaginitis micóticas agudas, como ya indicamos en nuestro trabajo anterior referente a las infecciones agudas9.
No se han referido efectos secundarios.
DISCUSION
Diferentes trabajos estudian la epidemiología y patogenia de los CVVR. Así, Spinillo et al10, haciendo cultivos en la boca, la vagina y el recto en la mujer y en la boca, el pene y el semen en la pareja sexual, encuentran la misma especie en el varón y la mujer. En CVVR, la colonización intestinal tiene un efecto escaso en la recidiva. En la mayoría no hay factores detectables, pero creen que el tratamiento de la pareja es importante para la prevención de la CVVR.
Para Fong11, la CVVR no depende de reservorio en el intestino bajo presente durante y entre episodios sintomáticos. El aumento del germen en el recto y las heces durante un episodio agudo se produce por contaminación perineal desde la vagina. El sexo orogenital y orooral sí puede aumentar la colonización.
Viendo CVVR y su relación con otras enfermedades de transmisión sexual (ETS)12 encuentran en un 40% asociación de CVV a historia de condilomas o herpes. Hay asociación inversa con flora vaginal anaerobia y correlación negativa con la vaginosis bacteriana.
En las recurrencias se encuentra la misma especie de Candida aislada de la vagina repetidamente, por persistencia del organismo en bajo número13. En cambio, en la recurrencia tardía, puede haber muestras con otro tipo de Candida, por reinfección exógena o endógena. Después de 3 meses, el 65% tiene el germen original. A partir de 6 meses, esto ocurre sólo en el 48%.
En las características epidemiológicas de 86 casos de CVVR comparados con 180 casos de controles14, con regresión logística multivariante, se encontró que con CVVR hay mayor uso de píldoras, soluciones higiénicas comerciales y duchas vaginales, también mayor frecuencia de Candida no albicans, y mayor intercurso sexual por mes en los últimos 6 meses (siendo una nueva pareja un factor de riesgo). Por ello, debe darse consejo contraceptivo sobre la actividad sexual y sobre la higiene personal. La vaginitis en relación con el coito se produciría por respuesta alérgica a los componentes del semen, o por abrasiones microscópicas de la actividad sexual. La frecuencia sexual precipita recidivas en las mujeres predispuestas.
Aunque clínicamente no se distinguen las CVV por C. albicans o C. glabrata, al estudiar CVVR, con C. albicans hubo más recurrencias a un año, más picor y más dispareunia que con C. glabrata15. Con C. glabrata hubo más enfermedades de base como hipertensión arterial (HTA) y diabetes.
Al estudiar 3 episodios de candidiasis vaginal recurrente separados por dos períodos de latencia tratados por paciente16, se obtienen varias conclusiones: a) en la primera infección hay 3 diferentes cepas de C. albicans, que colonizan la boca, el área bajo las mamas, la región vulvovaginal, anal y rectal; b) la misma cepa de C. albicans es la responsable de las 3 infecciones vaginales, y c) la misma cepa de C. albicans es responsable en el aumento de recurrencias en la colonización de la boca, y distinta de la cepa recurrente vaginal.
Algunas mujeres con CVVR tienen hipersensibilidad local a Candida17, y mejoran con inmunoterapia alérgica con extracto de C. albicans. Un total de 18 mujeres con CVVR que no respondían al tratamiento, tenían tests positivos intradérmicos a C. albicans. En ellas se produjo mejoría con inmunoterapia en 79%.
Haciendo cultivos pre y postratamiento, la resistencia aumenta cuatro veces después del tratamiento18, pero en 250 cepas de C. albicans, en los cultivos no hubo resistencia. Por tanto, la recurrencia no es por resistencia a los fármacos. Aunque con sida y candidiasis orofaríngea se han observado resistencias a ketonazol y fluconazol.
Los tratamientos previos de antimicóticos en personas susceptibles pueden producir selección de especies Candida no albicans, como Candida glabrata, que es resistente a los fármacos antimicóticos usuales19. Candida glabrata se asocia con más frecuencia que C. albicans a CVVR, 18/110 frente a 72/379 (p = 0,003). En el 7,5% de casos de C. glabrata había resistencia a derivados imidazólicos.
En CVVR se han hecho cultivos de endometrio para especies de Candida. En 26 casos sólo hubo un cultivo positivo para Candida krusei. Por tanto, el endometrio no es reservorio para especies de Candida20. La infección endometrial no es causa de CVVR.
Estudiando la tipificación con marcadores fisiológicos o genómicos de 105 aislados de Candida en varios sitios, de 28 casos de CVVR, se vio21 que hay variedad de tipos, y que ningún biotipo o genotipo único está asociado a CVVR o a un particular lugar de infección.
En 10 mujeres con CVVR por C. albicans, seguidas durante 35,3 meses, con aislamientos en 81 muestras vaginales22, se vio que hay enorme diversidad de cepas de C. albicans, y se demuestra persistencia de colonización con la misma cepa en períodos prolongados de tiempo, a pesar de la terapia. La conclusión es que la CVVR se debe a recidiva vaginal o reinfección endógena con la misma cepa.
El cinc participa en reacciones de inmunidad, y en el crecimiento y desarrollo de C. albicans. Pero éste no es factor de riesgo para CVVR23. Comparando 21 mujeres con CVVR y 15 controles sin candidiasis, no hubo diferencias significativas entre el cinc en suero, y no hubo correlación en los valores de cinc en plasma y de cinc en las secreciones vaginales. Puede ser que localmente en las secreciones vaginales el cinc tenga influencia en la actividad antifúngica de la tercera generación de azoles antimicóticos.
Tampoco la CVVR se produce por déficit de IgA24. Al comparar 30 casos de CVVR y 30 casos de controles en mujeres sanas, no hubo diferencias significativas en IgA en suero y secreciones vaginales entre ambos grupos, ni hubo correlación entre la IgA en suero y en secreciones vaginales. En cambio, la inactivación de IgA por proteasas de Candida puede ser importante en la patogenia.
En los valores de linfocitos B (CD 19) y T (CD4 y CD8) en sangre periférica25, no hubo diferencias entre pacientes (26 casos) y controles de mujeres sanas (26 casos de asintomáticas).
En lo que se refiere al tratamiento, con clotrimazol (C), 42 casos de CVVR, tratados con 1 comprimido vaginal de 500 mg, una vez por semana, durante 2 semanas, hubo remisión clínica en el 90,4% de los casos y curación micológica en el 83%. Ahora hacen profilaxis (15 casos) y se comparan con placebo (12 casos). Con C hubo menos recurrencias, el 53%, y fueron más en los 3 primeros meses26. El C es bueno para el tratamiento inicial, pero tiene efecto modesto en la protección a largo tiempo. Para obtener más beneficio, habría que dar la profilaxis con más frecuencia. No hay efectos locales o sistémicos.
Haciendo profilaxis mensual con clotrimazol, posmenstrual, en 33 casos de CVVR y comparando con 29 casos de placebo27. A los 6 meses la frecuencia acumulada de recurrencia fue 30,3% frente a 29,3% (p < 0,001). A los 6 meses más, sin tratamiento, no hubo diferencias, 84,9% con C y 86,2% con placebo. El C previene la recurrencia de síntomas, pero no elimina los hongos de la vagina.
Se ha comparado C, 500 mg por vía vaginal, el último día de regla, durante 6 meses, y C, a la misma dosis, empíricamente al comienzo de los síntomas durante 6 meses. Entonces cambio de pauta cruzada. En la profilaxis, hubo 50 episodios de vaginitis sintomática (media por paciente = 2,2). En el tratamiento empírico, hubo 86 episodios (media por paciente = 3,7), p < 0,05. Con la profilaxis se gastaron 7,3 óvulos por paciente de media, frente a 3,6 en el tratamiento empírico (p < 0,001). Como conclusión28 el tratamiento empírico es preferible y es más coste-efectivo.
Con itraconazol (I), en 18 casos de CVVR, 200 mg/día, los días 5 y 6 del ciclo, durante 6 meses, en 17 casos los cultivos fueron negativos y estuvieron libres de síntomas. Con I29 hubo mejor tasa de curación clínica que resultados micológicos (tras la profilaxis hubo 5 casos con cultivo positivo). Los efectos secundarios fueron 2 casos con mareos en esta serie30.
En otro estudio31, con I hubo buen cumplimiento, y en general, curación del 80-90%. El tratamiento oral para la infección crónica es mejor, para eliminar la fuente intestinal y del área perineoanal.
En otra serie con itraconazol de 20 mujeres con CVVR32, dando 200 mg/día, oral, 3 días, a los 7 días del tratamiento los cultivos fueron negativos en el 75%, y a los 30 días del tratamiento, en el 85%. No hubo efectos secundarios. Se daba el mismo tratamiento a la pareja.
Al comparar F y C en 429 casos de vaginitis aguda33, no hubo diferencias. Una dosis oral de F, 150 mg, equivalente a 100 mg vaginal de C durante 7 días. Hubo mejoría o cura con F a los 14 días, en el 94% de los casos (172/182), y con C en el 97% (171/176). A los 35 días, hubo curación clínica en el 71% en ambos grupos. Hubo vaginitis recurrentes en 33/84 casos, y también mejoraron. Los efectos secundarios fueron, con F, cefaleas en el 12%, dolor abdominal en el 7% y náuseas en el 4%, y con C, cefaleas en el 9%, dolor abdominal en el 3%, y dolor en la inserción en el 2%.
Al comparar I, 22 casos, 200 mg/día, durante 5 días, y además 200 mg, dos veces por semana, durante 6 meses, frente C, 22 casos, 200 mg/día, durante 5 días, por vía vaginal, más 200 mg, dos veces por semana, durante 6 meses, hubo fallos terapéuticos o recurrencias34, con I, 33,3% (7/21) y con cotrimazol, 0% (0/17). En los 6 meses siguientes al tratamiento, las recurrencias fueron del 47,6% con I frente al 64% con C, (p < 0,15). La mayoría fueron en los primeros 3 meses. La conclusión es que C es más efectivo que I en prevenir las recurrencias, pero las recurrencias son frecuentes tras suprimir el tratamiento. Con I hubo más efectos secundarios: 7 casos (31,8%), náuseas, diarreas, cefaleas, etc. Pero el cumplimiento es bueno.
Para el tratamiento de la CVVR35, se requieren cultivos y ver enfermedades preexistentes (descartar diabetes o VIH). En la pareja, se deben realizar cultivos aunque esté asintomática, e incluso tratarla. Tratar la colonización intestinal no tiene valor para prevenir la recurrencia. Para C. glabrata que es más resistente a los azoles (como el fluconazol), se debe administrar nistatina o ácido bórico. También en casos recurrentes, se ha empleado el yogur vaginal con Lactobacillus acidophilus36 (disminuyó la colonización e infección por Candida, en este estudio de 13 casos).
Es muy importante el papel de la paciente para el cumplimiento del tratamiento37, porque fallos del tratamiento pueden producirse por mal cumplimiento. Los factores de la paciente son:
Negación de la enfermedad.
Mal concepto sobre la naturaleza de la infección o su tratamiento.
Desconocimiento del resultado sintomático frente a la cura microbiológica.
No le gusta la forma de la dosificación.
No lo soporta la pareja sexual, que desea el coito.
Intolerancia por los efectos secundarios.
Coste del tratamiento o tratamiento prolongado.
Hay que mejorar la educación de la paciente (con material impreso más información médica) y hacer uso del tratamiento de corta duración con la dosis conveniente. Para la elección de la terapia: dosis única, de acción rápida, libre de efectos secundarios, que sea segura en el embarazo, y con eficacia a largo plazo.
Las siguientes características son las más interesantes:
Una dosis un día, de noche.
Tratamiento corto, 1-3 días.
Tópico u oral.
Respuesta rápida, aun con regla.
Condón o abstinencia sexual.
Que no haya relación con la rutina diaria.
La Candida glabrata es la segunda infección candidiásica, en un 10%. En un estudio de 33 casos en 3 años38, hubo vaginitis sintomática en el 42%, sin síntomas en el 30%, y en el 27% se asoció a otra afección. Hubo éxito clínico del tratamiento en un 67%, y cura micológica en el 33%. Candida glabrata es resistente a fluconazol39, y a veces también a itraconazol.
C. glabrata es menos virulenta que C. albicans, y produce menos vaginitis grave; es un organismo comensal con ausencia de hifas al microscopio. En muchos casos, se han administrado antibióticos previamente, o muchos tratamientos con antimicóticos. En casos de C. glabrata recidivantes, se debe tratar con ácido bórico tópico o glucitosina oral38.
Spinillo et al40 han encontrado 86 casos de C. glabrata sintomáticos entre 1989-1994, y suponen el 10,9% de aislamientos. Comparan con 174 controles asintomáticas y con 625 casos de infección por Candida albicans. Con C. glabrata hallaron peor estado socioeconómico y peor educación, las pacientes usaban más tampones, y hubo más casos de VIH+. También observaron mayor frecuencia de diabetes y de número de embarazos.
Con síntomas, en un tercio de los casos se hace recurrente. Con regresión logística, hubo más frecuencia en la CVVR de uso de tampones, más compañeros sexuales (y más nuevos en los últimos 6 meses), y más frecuencia de intercurso sexual.
La relación C. albicans/C. glabrata es 10/1 en la edad reproductiva, pero en la posmenopausia la relación es 3/1.
Finalmente, en nuestro trabajo, podemos concluir de nuestros resultados: la eficacia clínica global del tratamiento es 73,33%. A los 6 meses, el mejor resultado clínico se obtiene con clotrimazol con el 91,66% de curación. Pero al año el mejor resultado clínico es para itraconazol, con el 64,28% de curación. La curación microbiológica es incompleta. Hubo menos recidivas con itraconazol (35,71%) y más con fluconazol, (57,89%), a expensas de Candida glabrata que es poco erradicable. Todo ello está en consonancia con la bibliografía comentada. Por último, cabe señalar que con CVVR hay que hacer profilaxis precozmente, con una de estas pautas, por ejemplo, y mantenerla al menos un año, para el beneficio de la paciente.
