La obesidad constituye una de las enfermedades con mayor prevalencia en los países occidentales y sin duda se convertirá en la epidemia del siglo xxi, ya que si consideramos sobrepeso o obesidad grado I cuando el índice de masa corporal (IMC) es superior a 25 kg/m2, la mayor parte de los países europeos occidentales presenta una prevalencia en torno al 30% y los EE.UU., superior al 35%1. Además representa un problema de salud pública en los países subdesarrollados, pues ocasiona una disminución de la esperanza de vida2,3 y constituye la segunda causa de mortalidad previsible, sobrepasada sólo por el consumo de tabaco4.
Sabemos que la obesidad se asocia a factores de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes mellitus tipo 2, dislipemia y arteriosclerosis e hiperuricemia y gota5. A través del estudio DRECE, con respecto al síndrome polimetabólico6, sabemos que el 42% del total de las muertes se produce por enfermedades cardiovasculares (135.000 al año) relacionadas con los factores de riesgo antes comentados, lo que nos hace apreciar la importancia del problema. Además, estudios como el Framingham7 y el Build and Blood Pressure Study8 han demostrado que la obesidad es un factor de riesgo independiente para padecer enfermedad cardiovascular, y que la distribución regional de la grasa tiene una gran importancia en cuanto a las muertes de origen cardíaco.
Esto fue manifestado por Vague9 en 1947 y confirmado por múltiples autores10,11, siendo el aumento del índice cintura-cadera el mayor predictor del riesgo cardiovascular12. Así, en la obesidad androide o abdominal hay mayor riesgo cardiovascular que en la obesidad ginoide o gluteofemoral, y sabemos que, en el caso de sobrepeso u obesidad, los andrógenos favorecen la acumulación de grasa abdominal mientras que los estrógenos condicionan el depósito de grasa periférica, es decir, gluteofemoral.
La actividad metabólica de la grasa intraabdominal da lugar a la liberación de ácidos grasos libres que drenan directamente al hígado a través del sistema portal, dificultando el metabolismo intrahepático de la insulina, disminuyendo su aclaramiento hepático y potenciando la hiperinsulinemia y la resistencia insulínica.
Hay diferentes estudios de población que demuestran que la obesidad androide representa un factor de riesgo cardiovascular mucho más importante que la obesidad periférica. En el Honolulú Heart Study se observó que la enfermedad coronaria se correlacionaba de manera débil con el IMC, pero fuertemente con la obesidad central12. En el Bogalusa Heart Study se encontró una estrecha correlación entre la obesidad central y el aumento de la presión arterial, incluso en niños13,14.
En 1989, Caro et al15 publicaron un estudio en varones no obesos (IMC entre 22 y 26 kg/m2) con un estilo de vida sedentario que demostraba que la resistencia insulínica no se correlacionaba con el IMC, pero sí con la distribución de la grasa corporal y con un índice cintura-cadera elevado (> 1). Estos sujetos no obesos con resistencia insulínica se considerarían en situación de "preobesidad".
Se ha intentado buscar una base fisiopatológica común que relacionara la obesidad con otros factores como hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipemias, siendo este nexo la resistencia insulínica o el hiperinsulinismo. Este concepto de "resistencia insulínica" fue introducido en 193616, al observarse una cierta variabilidad interindividual en el efecto hipoglucemiante de una dosis de insulina, y hoy se puede definir la resistencia insulínica como una situación de disminución de glucosa en los tejidos tras una dosis conocida de insulina.
La relación entre la resistencia insulínica y la obesidad está perfectamente establecida y se ha demostrado que los sujetos obesos no diabéticos son relativamente resistentes a la insulina en relación con individuos normales.
En 1985 se realizó un amplio estudio epidemiológico en Israel17 que confirmó la asociación de obesidad, intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial, implicando a la resistencia insulínica como denominador común de estos procesos. En el estudio Framingham18 se observó una fuerte correlación positiva entre IMC, intolerancia a la glucosa, hiperuricemia e hipertensión arterial. En el San Antonio Study19 se comprobó una mayor correlación de obesidad y diabetes mellitus con el hiperinsulinismo en los mexicanos que en otros sujetos de raza blanca no hispanos. Debemos destacar la importancia de los estudios epidemiológicos realizados recientemente en niños y adolescentes (CARDIA Study)20, en los que se encontró una asociación entre las concentraciones elevadas de insulina basal en ayunas, obesidad, disminución de HDL, aumento de triglicéridos e hipertensión arterial. En un análisis multivariable, la asociación de obesidad e hiper insulinemia no fue independiente del resto de los factores de riesgo cardiovascular. Se ha sugerido21 que hay una constelación de factores de riesgo que "se arrastran" desde la juventud hasta la edad adulta y, por tanto, la resistencia insulínica y el hiperinsulinismo son críticos en el conjunto de factores de riesgo cardiovascular en los adolescentes y jóvenes obesos22, acentuándose su importancia en el hecho de que la obesidad tiene su origen en la niñez o en la adolescencia. Hay, asimismo, muchos estudios experimentales en animales que han puesto en evidencia la relación entre la resistencia insulínica y la obesidad. Algunos autores23 han comprobado que perros normales estimulados con dieta hipergrasa desarrollan obesidad y resistencia insulínica. Otros autores confirmaron estos estudios y demostraron que la resistencia insulínica mejoraba con inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)24. En cuanto a los estudios experimentales en humanos, éstos han proliferado desde la aplicación de métodos de medida de la sensibilidad a la insulina. Uno de los primeros estudios fue el realizado por De Fronzo25 utilizando el clamp euglucémico hiperinsulinémico que demostró una secreción aumentada de insulina y una disminución de la sensibilidad a la misma en sujetos obesos en comparación con controles delgados.
MECANISMOS DE LA RESISTENCIA INSULINICA EN LA OBESIDAD
La resistencia insulínica en la obesidad se produce por un doble mecanismo: a) disminución del número de receptores de insulina, y b) defectos específicos del posreceptor.
En la obesidad está acelerado el recambio de receptores de insulina y su número está globalmente disminuido26. Así, se ha encontrado una disminución del número de receptores de insulina en monocitos y en adipocitos de pacientes obesos y en varios modelos animales de la obesidad. Por ello, los enfermos tienen concentraciones elevadas de insulina circulante y disminución del número de receptores para ella27. Si se reducen las concentraciones de insulina mediante dieta o fármacos que interfieran con su secreción, el número de receptores vuelve a ser normal, incluso sin cambios significativos en el grado de obesidad28.
Además de la alteración en el número de receptores, en los últimos años se han puesto de manifiesto defectos de la acción de la insulina a nivel posreceptor. Así, los sujetos obesos tienen resistencia insulínica ligera en el tejido adiposo y en el hígado, mientras que en el músculo esquelético la resistencia es intensa. Por tanto, los sujetos delgados tienen una captación de glucosa fundamentalmente por el tejido muscular, mientras que en los obesos la captación se realiza en los adipocitos. Esta marcada resistencia insulínica en el tejido muscular podría ser un mecanismo importante que contribuyera a la perpetuación de la obesidad, ya que la transferencia de nutrientes al tejido adiposo podría causar hipertrofia e hiperplasia de ese tejido. Las alteraciones del posreceptor pueden ocurrir en algún paso tras la unión de la insulina al receptor, como una disminución en la actividad de la tirosincinasa de la subunidad beta del receptor de insulina o el sistema del transporte de la glucosa, pero este mecanismo no ha sido aún dilucidado.
Por tanto, posiblemente las alteraciones posreceptor en la acción de la insulina en la obesidad inician la resistencia a la insulina y las concentraciones de ésta se elevan como respuesta compensadora, y este incremento resulta en una disminución del número de receptores y en una mayor resistencia insulínica.
Uno de los mecanismos que se han involucrado últimamente en la resistencia insulínica es el aumento de la secreción de TNF-alfa. Esta citocina es producida por los macrófagos y también en el tejido adiposo y se encuentra en concentraciones elevadas en la obesidad. Interfiere con la acción de la insulina tanto en las células musculares como en el adipocito, reduciendo la actividad tirosincinasa del receptor de insulina y, por tanto, produciendo insulinorresistencia29.
La leptina también ha sido implicada en los mecanismos de resistencia insulínica. Se ha comprobado que la infusión de leptina incrementa la actividad simpática en el tejido adiposo pardo y aumenta el ARNm de las proteínas desacoplantes sobre todo a la UCP-2 que incrementan la termogénesis30. Sin embargo, en la obesidad lo que hay es una resistencia a la leptina y, por tanto, no se producen estos episodios pero se encuentra incrementado el fenómeno de resistencia insulínica. La insulina estimula los receptores de IGF-1, tanto en las células musculares de los vasos como en los miocitos cardíacos, produciendo su hipertrofia, lo que junto con la activación de la angiotensina II31 y la activación simpática, con concentraciones elevadas de noradrenalina32, da lugar a la hipertrofia vascular y cardíaca.
Se ha comprobado en perros que un incremento del 60% de su peso da lugar a una insensibilidad a la insulina de un 80%33. Todo ello pone de manifiesto la interrelación existente entre resistencia insulínica y factores de riesgo cardiovascular.
Recientemente se han publicado estudios moleculares que ponen de manifiesto la existencia de alteraciones del receptor de insulina que podrían estar implicadas en la génesis de la resistencia insulínica en la obesidad. Así, se han descubierto dos polimorfismos de aminoácidos en los codones 513 y 972 de la proteína-receptor de insulina sustrato-1 (IRS-1) que es muy importante en la acción celular de la insulina. Además, sabemos que dichos polimorfismos están relacionados con cambios en la sensibilidad a la insulina en adultos jóvenes. De esta manera, los jóvenes obesos portadores del codón 972 presentaban disminución de la sensibilidad a la insulina que se asociaba a otros factores de riesgo cardiovascular (hiperglucemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas del factor inhibidor de plasminógeno PAI-1)34. Por tanto, estos estudios sugieren que la variedad genética del IRS-1 codón 972 puede interactuar con la obesidad en la patogenia de la resistencia insulínica. Se necesitan más estudios para precisar la importancia clínica de las alteraciones genéticas citadas.
BASE GENÉTICA DE LA OBESIDAD Y SU POSIBLE RELACION CON LA RESISTENCIA INSULINICA
Se estima que los factores genéticos son responsables de al menos un 33% de la variabilidad del peso corporal35. Desde el descubrimiento del gen de la obesidad y su producto, la leptina, se ha incrementado notablemente el conocimiento de la etiopatogenia de la obesidad. En estudios en obesos se ha demostrado que variaciones en la dieta con disminución del peso corporal inducen una reducción de las concentraciones plasmáticas de leptina. Sin embargo, no se ha encontrado el posible mediador entre la restricción calórica y la disminución de la leptina sérica. Se ha postulado que la insulina podría desempeñar dicho papel, ya que ésta disminuye con el ayuno y con la pérdida de peso. Sin embargo, en humanos se ha observado que ni el aumento pos-prandial de la insulina36 ni la hiperinsulinemia experimental se acompañan de cambios en la concentración de leptina, aunque esto no excluye que se encuentre alterada por modificaciones a largo plazo en la secreción de insulina, como se ha demostrado en alguna ocasión, aunque son necesarios más trabajos para esclarecer estos hechos.
OBESIDAD Y OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Como se ha comentado previamente, la obesidad está ligada a otros factores de riesgo cardiovascular por un mecanismo etiopatogénico común: la resistencia insulínica.
Obesidad y dislipemia
Las alteraciones lipídicas asociadas a la obesidad más características son la elevación de los triglicéridos y la disminución del colesterol HDL37. El incremento del colesterol LDL es más infrecuente en las situaciones de resistencia insulínica. Se ha descrito también la aparición de otras dos anormalidades lipídicas, que son la aparición de partículas densas pequeñas y muy aterogénicas de colesterol LDL y la acentuación de partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos posprandiales. Estas dos últimas anomalías lipídicas aumentan el riesgo cardiovascular.
Obesidad e hipertensión arterial
La asociación entre obesidad e hipertensión arterial (HTA) es un hecho bien conocido, especialmente al revisar los estudios poblacionales; sin embargo, los mecanismos patogénicos por los que existe una mayor prevalencia de HTA en sujetos con sobrepeso no son bien conocidos. Entre ellos pueden citarse: a) sensibilidad a la sal; b) hiperreactividad del sistema nervioso simpático, y c) hiperinsulinismo y resistencia insulínica.
Es importante recordar que la asociación entre HTA y obesidad se ha evidenciado en numerosos estudios epidemiológicos, siendo mayor la prevalencia de HTA en poblaciones con mayor sobrepeso. Sin embargo, esta asociación no es uniforme sino que varía con la edad, el sexo y la raza. Así, algunos autores han observado que el peso corporal parece tener un mayor impacto sobre la presión arterial en mujeres que en varones y, aunque existen datos controvertidos, lo que parece más claro es la relación con la edad, de forma que esta asociación es más fuerte en los sujetos jóvenes menores de 40 años, especialmente en varones38.
Obesidad e hiperglucemia
La relación entre obesidad y diabetes mellitus tipo 2 es muy conocida. Así, la obesidad, que se da entre el 60-90% de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, es considerada el factor de riesgo fundamental para el desarrollo de dicha diabetes. Sin embargo, esta relación es tan estrecha que podría plantearse que la obesidad, en lugar de un factor de riesgo más en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2, fuera un condicionante fundamental en individuos genéticamente predispuestos.
La evolución en los sujetos obesos sería desarrollar primero una intolerancia a la glucosa y luego, si persiste la obesidad, aparecería inexorablemente la diabetes mellitus tipo 2. Los factores más importantes en la evolución desde la obesidad a la diabetes parece ser un aumento de la oxidación lipídica y fundamentalmente la duración de la obesidad39.
Obesidad e hiperuricemia
Se conoce desde hace tiempo que las concentraciones elevadas de ácido úrico constituyen un riesgo para padecer cardiopatía isquémica40. Por otro lado, existen nuevas evidencias de que las concentraciones elevadas de ácido úrico se correlacionan con el grado de obesidad y con la distribución de la grasa41. Así, en un reciente estudio epidemiológico realizado en los EE.UU.42 se encontró una correlación positiva entre las concentraciones de ácido úrico e IMC, índice cintura-cadera e insulinemia basal. Estos datos sugieren que la hiperuricemia está involucrada en el síndrome de resistencia insulínica-obesidad y de esta forma podría explicarse el papel que desempeña el ácido úrico en la fisiopatología de la enfermedad arterial coronaria.
Obesidad y andrógenos
En los últimos años han aparecido trabajos en la bibliografía que relacionan el descenso de andrógenos con una mayor incidencia de mortalidad cardiovascular, especialmente en varones. Se ha descrito43 que la hiperinsulinemia da lugar a un incremento de los valores séricos de DHEA-S, principalmente por inhibición de la 17-20 liasa suprarrenal y por aumento de su aclaramiento44.
