La introducción de los inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP) como parte de pautas antirretrovirales potentes ha traído consigo una disminución sin precedentes en la morbilidad y en la mortalidad asociadas a la infección por el VIH-11. Sin embargo, las pautas intensivas con IP no han sido capaces de erradicar la infección por el VIH-12,3 y las pautas de mantenimiento de menor potencia que la pauta intensiva inicial no pueden mantener la supresión de la replicación del VIH-14-6. Estos datos sugieren que, al menos por ahora, el tratamiento antirretroviral intensivo deberá mantenerse durante un largo período de tiempo o quizá de por vida para conseguir una supresión sostenida de la replicación viral.
El tratamiento prolongado con pautas antirretrovirales intensivas que incluyen IP se ha asociado a alteraciones metabólicas y a alteraciones en la distribución de la grasa corporal, que se denominan en conjunto síndrome de lipodistrofia7,8. Aunque la mayoría de estudios asocian la aparición de lipodistrofia al tratamiento con IP, otros la asocian a fármacos antirretrovirales distintos de los IP o a la evolución crónica de la propia infección por el VIH-19-14. Sea cual sea la etiopatogenia del síndrome de lipodistrofia, este problema no había sido descrito antes de la introducción de los IP ni en la historia natural de la infección por VIH-1 ni como efecto adverso del tratamiento antirretroviral.
EFECTOS METABOLICOS DEL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE LA PROTEASA
A corto plazo, el tratamiento con IP se acompaña de un aumento del peso corporal y de una mejora del estado nutricional de los pacientes infectados por el VIH-115,16. A más largo plazo, se ha asociado con efectos metabólicos negativos como intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia y lipodistrofia.
Existen motivos para considerar que los efectos metabólicos asociados al tratamiento con IP pueden tener una patogenia común. Varios estudios han evidenciado una asociación entre diferentes alteraciones metabólicas en pacientes tratados con IP: resistencia a la insulina e hiperlipemia17,18, resistencia a la insulina y lipodistrofia19, hiperlipemia y lipodistrofia11,20, y resistencia a la insulina, hiperlipemia y lipodistrofia21. Además, según nuestra experiencia clínica, el desarrollo de lipodistrofia va precedido generalmente por hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina. Por ello, parece razonable considerar que todas estas alteraciones metabólicas tienen una patogenia común.
HIPERLIPEMIA
La hipertrigliceridemia (pero no la diabetes mellitus ni la lipodistrofia) fue identificada como una complicación de la infección por el VIH-1 antes de que los IP estuvieran disponibles. La hipertrigliceridemia de los pacientes con sida, conocida antes de la introducción de los IP, se asoció al aumento de determinadas citocinas como el interferón- * , la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)22, que son indicativas de progresión de la propia enfermedad por el VIH-1. La única alteración metabólica asociada a los IP que fue comunicada antes de su comercialización fue la hipertrigliceridemia en pacientes tratados con ritonavir23. Posteriormente, varios autores han referido hipertrigliceridemia en asociación con los demás IP comercializados11,17,18,20,21. Antes de la utilización de los IP, los pacientes con infección por el VIH-1 solían presentar hipocolesterolemia22. Sin embargo, con los IP se ha descrito más frecuentemente hipercolesterolemia21,24-26. La prevalencia de hiperlipemia en pacientes infectados por el VIH-1 y tratados con IP al cabo de un año es relativamente elevada (> 50%)17,21,25.
DIABETES MELLITUS
La Administración sobre Alimentos y Fármacos (FDA) de EE.UU. comunicó por vez primera la posibilidad de diabetes mellitus en relación con el uso de IP en junio de 1997, al describir 83 casos de comienzo de una diabetes o de empeoramiento de la ya preexistente27. La diabetes asociada al tratamiento con IP es la tipo 228-31, aunque las necesidades terapéuticas de pacientes con diabetes tipo 1 pueden incrementarse después de iniciar el tratamiento con IP21. La prevalencia de hiperglucemia sintomática en los pacientes infectados por el VIH-1 tratados con estos fármacos al cabo de un año es baja (< 1%)21,28,32,33, aunque se ha comunicado la existencia de hiperglucemia asintomática en, al menos, un 10% de pacientes en tratamiento crónico con IP17,25,29,34.
LIPODISTROFIA
La lipodistrofia se ha identificado como efecto secundario del tratamiento con IP con posterioridad a la hiperlipemia y a la hiperglucemia. Esto puede tener su explicación en que las manifestaciones clínicas de la lipodistrofia aparecieron de forma lenta e inesperada. En el verano de 1997, aproximadamente un año después de la introducción de los IP en los EE.UU., algunas direcciones de Internet como www.pinkpage.com y www.thebody.com describieron informes anecdóticos de un proceso consistente en un aumento del perímetro abdominal que los pacientes designaron "Crixbelly" (en castellano, ha recibido la traducción de "crixipanza"). Este efecto se asoció inicialmente a indinavir20, aunque más tarde se observó en pacientes tratados con cualquiera de los IP existentes35.
No existe una definición consensuada de lipodistrofia que permita estandarizar y comparar los estudios sobre este tema, debido en parte a que las manifestaciones clínicas que se han comunicado sobre lipodistrofia no son homogéneas. Sin embargo, dichas manifestaciones clínicas pueden ser agrupadas en dos categorías generales: las que tienen un predominio de obesidad central y las que tienen un predominio de pérdida de grasa periférica. Un reciente estudio transversal de pacientes tratados con IP describe que las alteraciones metabólicas asociadas a lipodistrofia son similares en tipo y en prevalencia, independientemente de que predomine la obesidad central o la pérdida de grasa periférica36.
Varios autores han descrito a pacientes que desarrollaron obesidad central en forma de aumento de la grasa visceral20,37, hipertrofia mamaria38 o acumulación de grasa cervical o interescapular ("joroba de búfalo")11,39-43. Los pacientes tratados con IP con obesidad central presentaban, además, una disminución de grasa abdominal subcutánea en comparación con los controles sin lipodistrofia20,43.
Por otra parte, la mayoría de los pacientes con obesidad central experimentaron un aumento del peso corporal desde el comienzo del tratamiento con IP.
Otros autores han descrito a pacientes con un predominio de pérdida de grasa periférica19,21. En uno de estos informes21, los pacientes con lipodistrofia tuvieron una relativa pérdida de peso al compararlos con los controles que no la presentaban.
Al revisar la bibliografía, es posible comprobar que la aparición clínica de determinados cambios en la distribución de la grasa corporal puede depender de la duración del tratamiento con IP (fig. 1). Los efectos beneficiosos del tratamiento con IP en cuanto al peso y al estado nutricional se han comunicado al cabo de muy poco tiempo (3-6 meses). La aparición de lipodistrofia se ha descrito en pacientes que generalmente llevaban más de 6 meses de tratamiento. Los cambios en la distribución de la grasa corporal parece que se desarrollan antes en aquellos con un predominio de obesidad central (mediana de tiempo, 6 meses)11,41,42 que en aquellos con un predominio de pérdida de la grasa periférica (mediana de tiempo, 12 meses)19,21.
Resulta difícil determinar la prevalencia de lipodistrofia porque el diagnóstico de esta entidad se ha basado en definiciones clínicas subjetivas. Las estimaciones de prevalencia varían mucho dependiendo de la definición de lipodistrofia, el diseño del estudio, el área geográfica y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con IP. De este modo, la tasas de prevalencia de lipodistrofia que se han comunicado oscilan entre el 2 y el 84% después de 3-18 meses de tratamiento24,44-48.
PATOGENIA DEL SINDROME DE LIPODISTROFIA
La patogenia del síndrome de lipodistrofia es desconocida. Sin embargo, se sospecha que tiene que ver con la introducción de los IP en el tratamiento antirretroviral. Antes de su introducción, los parámetros metabólicos descritos en pacientes VIH-1 clínicamente estables (triglicéridos plasmáticos normales o elevados, colesterol plasmático disminuido y aumento de la sensibilidad a la insulina)22 eran diferentes de los observados en asociación con los IP (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y disminución de la sensibilidad a la insulina). Algunos autores han especulado sobre los posibles mecanismos patogénicos del síndrome de lipodistrofia49-51. Estas hipótesis, aunque son diferentes en los detalles, coinciden en que los IP no son específicos de la proteasa del VIH-1 y pueden inhibir alguna(s) proteína(s) humana(s) implicada(s) en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono.
Carr et al49 comprobaron que la región catalítica de la proteasa del VIH-1 comparte aproximadamente un 60% de homología con regiones de dos proteínas que regulan el metabolismo lipídico: la proteína asociada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad y la proteína ligadora de ácido retinoico tipo 1. Estos autores han referido la hipótesis de que los IP inhiben la proteína ligadora de ácido retinoico tipo 1 modificada y la síntesis de ácido 9-cis-retinoico mediada por el citocromo P450-3A. El ácido 9-cis-retinoico es un activador del receptor retinoico X y del receptor proliferador del peroxisoma activado tipo gamma (PPAR- * ), que es un receptor del adipocito que regula su diferenciación y apoptosis52. La unión del IP a la proteína asociada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad alteraría la captación hepática de quilomicrones y el aclaramiento de triglicéridos por el complejo endotelial formado por la proteína asociada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad y la lipoproteinlipasa. La hipertrigliceridemia resultante sería responsable de la distribución anormal de grasa y de la resistencia a la insulina. Algunas cuestiones que no quedan completamente explicadas con esta hipótesis son que la homología en la estructura primaria de las proteínas no implica necesariamente que exista una homología en la estructura terciaria y que la pérdida de la grasa periférica como primer acontecimiento según esta hipótesis no concuerda con las observaciones clínicas que indican un aumento de peso y/o una obesidad central como primera manifestación clínica de lipodistrofia11,15,16,36,38-41. Dos recientes trabajos que utilizan cultivos de adipocitos murinos han referido resultados discordantes sobre el efecto de los IP en el tejido adiposo in vitro. Uno de ellos indica que inhiben la adipogénesis53, coincidiendo con la hipótesis de Carr et al49, mientras que el otro comunica una estimulación de la adipogénesis54. Es posible que el efecto de los IP sobre los adipocitos murinos no sea igual que sobre los adipocitos humanos o que el efecto in vitro sea diferente del efecto in vivo.
La insulina puede ser un sustrato de la proteasa del VIH-155. Por tanto, nosotros hemos especulado que si un sustrato (insulina) es compartido por varias enzimas (enzimas degradadoras de la insulina y la proteasa del VIH-1), es posible que los inhibidores de una de las enzimas (la proteasa del VIH-1) puedan también inhibir a alguna de las otras enzimas (enzimas degradadoras de la insulina)50. Este efecto implicaría una hiperinsulinemia primaria debido a una reducción del catabolismo de la insulina, que se realiza principalmente en el hígado. Inicialmente, la hiperinsulinemia aumentaría los efectos fisiológicos de la insulina produciendo un incremento neto de la grasa corporal con una acumulación predominante intraabdominal debido a la gran densidad de 11- ß -deshidrogenasa en las células de la grasa visceral. La insulina induce la actividad de esta enzima y podría causar un síndrome seudo-Cushing al aumentar localmente las concentraciones de cortisol56. Posteriormente, existiría un predominio de la resistencia a la insulina que induciría un aumento de la lipólisis predominantemente subcutánea57 y una hipersecreción compensatoria de insulina que podría dar lugar al inicio de una diabetes mellitus tipo 2 en individuos predispuestos. Estudios recientes confirman que la resistencia a la insulina aparece al cabo de poco tiempo (< 6 meses)18 en la mayoría de pacientes tratados con IP17. En una revisión reciente sobre los individuos no obesos con resistencia a la insulina ("individuos metabólicamente obesos de peso normal") se cuestiona si la obesidad central puede ser la consecuencia de la resistencia a la insulina o un acontecimiento concomitante más que su causa58.
Stricker y Goldberg51 también han expuesto la hipótesis de que los IP interaccionan con un grupo de proteínas aspárticas humanas denominadas catepsinas que son responsables de la degradación del glucagón, insulina, factores de crecimiento semejantes a la insulina y de las proteínas ligadoras de estas sustancias. Estos autores especularon que el aumento en las concentraciones de estas sustancias produciría una acumulación de grasa e hiperglucemia. Sin embargo, estos autores no dan una explicación precisa sobre cómo su hipótesis puede justificar la producción de las alteraciones metabólicas que se observan en los pacientes tratados con IP.
TRATAMIENTO DE LA LIPODISTROFIA
Las concentraciones plasmáticas de los lípidos y la sensibilidad a la insulina pueden servir para predecir el desarrollo de lipodistrofia y, por ello, deberían incorporarse a las determinaciones analíticas rutinarias a realizar periódicamente en los pacientes tratados con IP. La hiperlipemia y la resistencia a la insulina son factores de riesgo cardiovascular bien reconocidos en la población general, y también han sido implicados de forma anecdótica como factores de riesgo de coronariopatía prematura en pacientes tratados con IP59-64, aunque algunos estudios poblacionales no corroboran ese riesgo después de más de un año de uso del tratamiento con IP65,66. Por ello, se deberían investigar estrategias para prevenir o reducir la hiperlipemia y la resistencia a la insulina antes de que se desarrolle la lipodistrofia.
La dieta y el ejercicio físico pueden contribuir a mejorar la obesidad central y a reducir las concentraciones plasmáticas elevadas de los lípidos67, por lo que deberían ser aconsejados siempre ante un paciente que presente síndrome de lipodistrofia. El hábito de fumar es un factor de riesgo prevenible que debe desaconsejarse firmemente en los pacientes con manifestaciones del síndrome de lipodistrofia.
En general, consideramos que los efectos beneficiosos del tratamiento con IP compensan los posibles efectos me tabólicos negativos que puedan aparecer. Sin embargo, si un paciente tratado con IP de forma eficaz desarrolla ma nifestaciones compatibles con el síndrome de lipodistrofia, la decisión de continuar o no con el IP dependerá de la gravedad de las alteraciones metabólicas, el grado de su presión de la replicación del VIH-1, la historia previa de su tratamiento antirretroviral y las preferencias del pacien te para modificar un tratamiento intensivo estándar con IP por un tratamiento intensivo sin ellos. En la Sexta Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (Chicago 1999) ha quedado claro que las pautas antirretrovirales triples en las que el inhibidor de la proteasa (pautas estándares) queda sustituido por un no nucleósido68-72 o un tercer nucleósido68,73,74 tienen una potencia antirretroviral similar a medio plazo (6-12 meses) en los pacientes previamente no tratados.
La retirada de los IP ha tenido efectos controvertidos a muy corto plazo (< 3 meses). En un estudio no hubo modificaciones40, mientras que en otro se observó una mejoría parcial en la redistribución grasa46. La sustitución de otros IP por nelfinavir ha producido al cabo de 3 meses una mejoría parcial en las alteraciones metabólicas y en la lipodistrofia evidente en algunos estudios75,76, pero no en otros77. Ya que todos los IP actualmente comercializados pueden producir las manifestaciones del síndrome de lipodistrofia34, no parece razonable justificar el cambio de un inhibidor por otro con la única finalidad de tratar este problema. Su sustitución por nevirapina en pacientes con intensa repercusión psicológica a causa de la lipodistrofia resultó útil para mantener la supresión de la replicación viral, mientras que las alteraciones metabólicas y la lipodistrofia revertieron parcialmente al cabo de 6 meses78. Otro estudio, aleatorizado y controlado, en el que los IP se sustituyeron por nevirapina también refirió un efecto beneficioso al cabo de 3 meses sobre la hiperlipemia, aunque no sobre otros aspectos del síndrome de lipodistrofia79. La sustitución de IP por efavirenz tuvo al cabo de 6 meses un efecto beneficioso sobre la resistencia a la insulina y sobre la lipodistrofia, pero por motivos desconocidos se produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de colesterol total, por lo que existen dudas sobre la idoneidad de esta actuación para tratar el síndrome de lipodistrofia hasta que se disponga de más información a este respecto80. No hay estudios que se refieran a la sustitución de los IP por otros fármacos antirretrovirales diferentes de nevirapina o efavirenz. La actitud terapéutica pasiva de retirar los IP puede que no sea útil para revertir por completo las alteraciones del síndrome de lipodistrofia y no representa una alternativa práctica para aquellos pacientes que precisen de ellos para mantener la supresión virológica.
Las estatinas, o inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril coenzima A reductasa, y el gemfibrozilo han demostrado sin utilidad para mejorar las alteraciones lipídicas67,81,82, aunque se desconoce el efecto que estos fármacos pudieran tener como modificadores de la historia natural de la lipodistrofia. Por otro lado, casi todas las estatinas se metabolizan a través del citocromo P450 y el uso concomitante con IP podría incrementar su toxicidad potencial, que es predominantemente muscular. Se dispone de información sobre el uso de agentes sensibilizadores de la insulina como troglitazona o metformina para tratar el síndrome de lipodistrofia, aunque en un número reducido de pacientes y a corto plazo (3 meses)83,84. La metformina mejoró la hipertrigliceridemia y la resistencia a la insulina, y disminuyó la obesidad central y el peso83, pero se desconoce su efecto sobre la lipodistrofia con predominio de pérdida de grasa periférica. La troglitazona mejoró la resistencia a la insulina, pero no la hiperlipemia ni la lipodistrofia84. Este fármaco no está comercializado en España. Por otro lado, la potencial toxicidad de estos fármacos (hepatotoxicidad grave en el caso de la troglitazona y acidosis metabólica en el caso de la metformina) aconsejan ser prudentes antes de disponer de estudios controlados a más largo plazo que comuniquen una utilidad claramente superior a su riesgo potencial. Algunos autores han abogado por el uso de preparados hormonales análogos de testosterona85 o de hormona del crecimiento86,87. Los preparados hormonales análogos de testosterona pueden incrementar la masa magra y, de esta forma, contribuir a la mejoría estética debida a la pérdida de grasa periférica; sin embargo, incrementan la resistencia a la insulina y tienen un perfil de efectos secundarios amplio cuando se usan de forma crónica. La hormona del crecimiento mejoró la obesidad central en un reducido número de pacientes, pero no modificó la pérdida de grasa periférica y empeoró la hipertrigliceridemia87.
Se ha realizado una extirpación quirúrgica de las acumulaciones de grasa que son accesibles como la "joroba de búfalo" o la hipertrofia mamaria, pero no en el caso de la obesidad abdominal, ya que la acumulación de grasa es intraabdominal. La extirpación de la "joroba de búfalo" en algunos pacientes no se ha seguido de recidiva inmediata11,40,42, aunque su beneficio a largo plazo es desconocido. Por último, pero no menos importante, la lipodistrofia es una modificación no deseada de la fisonomía que puede tener graves repercusiones psicológicas para los pacientes que la sufren. La calidad de vida y el seguimiento del tratamiento antirretroviral pueden verse seriamente comprometidos ante la aparición de lipodistrofia. Independientemente del tratamiento que se considere más adecuado para tratar el síndrome de lipodistrofia, se debería contemplar en todo paciente la posibilidad de ofrecer un apoyo psicológico adecuado.
CONCLUSIONES
Aunque no existe una relación causa-efecto definitiva, numerosos datos observacionales asocian el tratamiento antirretroviral intensivo con IP con un aumento del riesgo para desarrollar el síndrome de lipodistrofia. Se sospecha que estos fármacos pueden contribuir a originar este sín drome al inhibir alguna de las proteínas humanas implicadas en el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos, aunque la patogenia aún es desconocida. Sin em bargo, deben existir otros factores ya que no todo paciente desarrolla las mismas alteraciones metabólicas y los mismos cambios corporales después de un período similar de tratamiento con IP y, por otra parte, algunos pacientes no tratados con IP también pueden verse afectados. Se preci san con urgencia estudios que permitan conocer la preva lencia de este síndrome, así como los factores de riesgo para desarrollarlo. La hiperlipemia y la resistencia a la in sulina suelen preceder el desarrollo de lipodistrofia y estar presentes una vez que las manifestaciones de lipodistrofia son evidentes. El manejo rutinario de los pacientes infectados por VIH-1 con tratamiento antirretroviral intensivo probablemente requerirá incorporar estudios metabólicos y de la composición corporal en un futuro próximo. Las actitudes terapéuticas tanto pasivas (sustitución de los IP por otros fármacos antirretrovirales) como activas (dieta, ejercicio, fármacos hipolipemiantes, fármacos sensibilizadores de la insulina u otros) deben ser investigadas de forma urgente para mejorar la repercusión psicológica causada por la lipodistrofia y para prevenir posibles riesgos cardiovasculares en el futuro.
