Seudohipoparatiroidismo: un ejemplo de resistencia plurihormonal

Sr. Director:

El seudohipoparatiroidismo (PHP) es una entidad que se caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y aumento de paratirina (PTH) debido a una resistencia periférica a dicha hormona. La rareza de la afección y su asociación con otras alteraciones hormonales nos ha llevado a presentar este caso.

Varón de 27 años, sin antecedentes de interés, remitido a la consulta por hipocalcemia. Refería desde hacía 2 años episodios de astenia, debilidad muscular y calambres en las extremidades inferiores, que aumentaron de intensidad en los últimos 10 días. Presentaba además aumento de peso desde hacía 2 meses, intolerancia al frío y dificultades para la erección. La exploración clínica era normal, con estatura de 168 cm y peso de 79 kg (índice de masa corporal, 28). En la analítica destacaban: calcio corregido, 6,3 mg/dl (normal, 8,8-10,5 mg/dl); fósforo, 4,6 mg/dl (normal, 2,5-4,5 mg/dl); PTH intacta, 649 pg/ ml (normal, 12-72 pg/ml); tirotropina (TSH), 10,97 mU/l (normal, 0,35-5,5 mU/l), y tiroxina no unida a proteínas (T4L), 0,84 ng/dl (normal, 0,89-1,8 ng/dl), compatible con hipotiroidismo primario. Los demás parámetros (función renal, magnesio, calcitriol y anticuerpos antitiroideos) fueron normales. La calciuria fue de 34 mg/24 h (normal, 100-300 mg/24 h). Se completó estudio hormonal, que mostró concentraciones bajas de testosterona –4,59 ng/ml (normal, > 7 ng/ml)–, con gonadotropinas normales –folitropina, 2,3 U/l; lutropina, 2,9 U/l–. La radiografía de manos, la tomografía computarizada cerebral y la ecografía de tiroides fueron normales. Con estos hallazgos, se elaboró el diagnóstico de PHP. Se realizó estudio bioquímico de Ca, P y PTH a padres y hermanos, que fue normal. Se inició tratamiento con Ca, calcitriol y levotiroxina, con desaparición de los síntomas y normalización de las cifras de Ca y P a los 8 meses de tratamiento. Dada la disfunción sexual, se pautó además tratamiento con testosterona transdérmica y tadalafilo.

El PHP, descrito por Albright¹ en 1942, es una entidad heterogénea poco frecuente y caracterizada por hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, debido a una resistencia variable a la acción de la PTH en sus órganos diana. Suele diagnosticarse a edades pediátricas, ya sea por hipocalcemia o por un fenotipo característico conocido como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO), caracterizado por obesidad, cara redondeada, braquidactilia, talla corta y calcificaciones ectópicas². Hay casos descritos a edades más tardías^3,4 como ocurrió con nuestro paciente, cuyo diagnóstico se realizó por una hipocalcemia sintomática sin fenotipo de AHO.

La resistencia a la acción de la PTH se debe a alteraciones dentro del complejo formado por receptor celular-proteína Gs activadora-sistema adenilatociclasa⁵. Así pues, una mutación o alteración del funcionamiento de dicho complejo origina una disminución en la actividad de la PTH. En los últimos años, la realización de estudios moleculares ha permitido conocer la base genética de los diferentes subtipos (tabla 1)⁶. Según el lugar donde se produzcan las mutaciones y el origen parenteral del alelo mutado (también llamado imprinting), existen diferentes expresiones fenotípicas y bioquímicas del PHP^7-9. El PHP-Ia se debe a mutaciones transmitidas por la madre en el cromosoma 20q13.2- 13.3 que inactivan el gen GNAS, que codifica la subunidad alfa de la proteína Gs. Ello conlleva una reducción aproximada del 50% de la actividad de dicha proteína. Se caracteriza por un fenotipo de AHO y una disminución variable de la actividad hormonal dependiente del sistema proteína Gs-adenilatociclasa (PTH, TSH, gonadotropinas, glucagón y somatotropina). Los PHP-Ib y II, a diferencia del anterior, se caracterizan por la ausencia de fenotipo de AHO y no suelen presentar resistencia plurihormonal, aunque recientemente se han descrito elevaciones leves de TSH y somatotropina concordantes con resistencia a dichas hormonas en el PHP-Ib⁵. A escala molecular, en el PHP-Ib se han descrito mutaciones en el cromosoma 20q13.3, con patrón de transmisión paterna, que originan una disminución de la metilación del exón A/B del gen GNAS que conduce a una disminución de la expresión de la proteína GSα en tejidos específicos (riñón, tiroides). Finalmente el tipo 2 no tiene carácter familiar y, según algunos autores, se cree que es la expresión de un déficit de vitamina D.

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial de los distintos tipos de seudohipoparatiroidismo

Tipo PHP	AHO	Ca/P	PTH	Resistencia hormonal	Gs mutada	AMPc (u)^a	P(u)^a
Ia	Sí	↑/↓	↑	Sí	Sí	No ↓	No ↓
Ib	No	↑/↓	↑	No^b	No	No ↓	No ↓
Ic	Sí	↑/↓	↑	Sí	No	No ↓	No ↓
II	No	↑/↓	↑	No	No	Sí (N)	No ↓
PPHP	Sí	N/N	N	No	Sí	Sí (N)	Sí ↑

AHO: osteodistrofia hereditaria de Albright; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; Ca/P: calcio/fósforo; N: normal; PHP: seudohipoparatiroidismo; PTH: paratirina; P(u): fosfaturia.

a

Las determinaciones de AMPc y P en orina se hacen tras administración de PTH sintética.

b

En los últimos años se han descrito casos que asocian déficit variable de hormona tiroidea, gonadotropinas y somatotropina.

En nuestro paciente con PHP encontramos, además de un hipotiroidismo de primer grado, concentraciones bajas de testosterona con gonadotropinas normales, lo que indica un hipogonadismo parcial. Creemos que hipotiroidismo e hipogonadismo son la expresión de una resistencia hormonal variable en los tejidos periféricos, frecuente en el PHP-Ia pero rara en el tipo Ib¹⁰.

En nuestro caso, la ausencia de fenotipo de AHO nos permite descartar un PHP-Ia o Ic. Sin embargo, no podemos determinar con claridad si corresponde a PHP-Ib o II. Para diferenciarlos sería útil la realización del test de Ellsworth-Howard mediante la infusión de acetato de teriparatida, determinando las concentraciones de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) urinario basal y tras la infusión⁴. En el PHP-Ib habría ausencia de repuesta y en el PHP-II el AMPc aumenta. No disponemos en nuestro centro de la posibilidad de realizar esta prueba. Sin embargo, creemos que la ausencia de alteraciones óseas compatibles con AHO, las cifras de calcitriol normales y la resistencia plurihormonal (PTH, TSH y gonadotropinas) nos hacen pensar que nuestro paciente tiene un PHP-Ib.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.