El síndrome de Pendred es un trastorno de herencia autosómica recesiva, que cursa con pérdida de la audición neurosensorial y con un grado variable de bocio por trastornos en la organificación del yodo. Surge de alteraciones en una proteína transmembrana del borde apical de la célula tiroidea, denominada pendrina, que se encuentra también en el riñón y el oído interno. El estudio genético de estos pacientes permite identificar a otros miembros afectos, realizar un consejo genético adecuado y un cribado precoz en sus descendientes. Presentamos el caso de 2 hermanos, afectos de sordera neurosensorial, diagnosticados de síndrome de Pendred en la edad adulta al consultar uno de ellos por bocio.
Pendred's syndrome is an autosomal recessive disorder leading to congenital sensorineural hearing loss and a variable degree of goiter due to reduced iodine organification. The cause of this disease is dysfunction of an anion transporter protein located on the apical membrane of thyrocytes, called pendrin, which is also found in the kidney and cochlea. Molecular analysis of the gene is useful to identify other affected family members and provide proper genetic advice and early diagnosis in descendants. We present the cases of two siblings with sensorineural deafness who were diagnosed with Pendred's syndrome as adults because one of them consulted for goiter.
La sordera congénita es un trastorno relativamente frecuente, se da entre 1/1.000 a 1/2.0001 nacidos vivos según las series consultadas. Su origen genético es de herencia dispar2 y se relaciona con otras enfermedades para las que en ocasiones es vital un diagnóstico temprano3. Entre estas asociaciones las más características son: trastornos visuales (síndrome de Usher), alteraciones cardíacas (síndrome de Jervell y Lange-Nielsen), lesiones pigmentarias (síndrome de Waardenburg), proteinuria y hematuria (síndrome de Alport), alteraciones osteomusculares (síndrome de Stickler) y bocio en el síndrome de Pendred.
En el síndrome de Pendred la prevalencia de enfermedad tiroidea no está bien establecida, y es probable que esté infradiagnosticada. Fraser4, en una amplia muestra de pacientes con sordera, lo estableció en un 7,5%, y su magnitud hace que deba considerarse en casos de sordera congénita, aunque se cuestiona si se debería realizar prueba de descarga con perclorato5, con el fin de identificar a los afectos.
A continuación presentamos los casos de 2 hermanos con sordera congénita neurosensorial, diagnosticados de síndrome de Pendred de una forma incidental en la edad adulta.
CASO CLÍNICOVarón de 29 años que acudió a la consulta de endocrinología ante la presencia de bocio en un reconocimiento rutinario. No refería clínica de disfunción tiroidea ni síntomas de compresión y negaba la ingesta de bociógenos. Había nacido y vivía en un área urbana perteneciente al Área Sanitaria 3 de Madrid en la que existe una deficiencia leve de yodo (6,7%)6. Como antecedentes de interés destacaba una sordera congénita neurosensorial, rasgo que compartía con su único hermano de 26 años. En la familia no había trastornos tiroideos, y únicamente un familiar de tercer grado padecía sordera.
En la exploración física se evidenció un bocio grado Ib homogéneo y sin formaciones nodulares. Aportaba una ecografía en la que se describía un tiroides aumentado de tamaño de manera homogénea y en el que se observó un nódulo en tercio medio de lóbulo tiroideo izquierdo de 9 mm. Las pruebas analíticas de función tiroidea no mostraron datos patológicos: tirotropina (TSH), 3,48 (valores de normalidad, 0,4-5) μU/ml; tiroxina libre (T4 libre), 0,91 (valores de normalidad, 0,75-1,85) ng/dl. Los anticuerpos antitiroideos (antitiroglobulina y antiperoxidasa) fueron negativos.
Se valoró a su hermano, igualmente en consulta, que no presentaba bocio ni clínica de disfunción tiroidea. En la ecografía tiroidea se observó un tiroides de tamaño normal con 2 nódulos quísticos de 8 y 6 mm. Su analítica fue rigurosamente normal con función tiroidea: TSH, 3,97 (valores de normalidad, 0,4-5) μU/ml; T4 libre, 1 (valores de normalidad, 0,75-1,85) ng/dl. Los anticuerpos antitiroglobulina y anticuerpos antiperoxidasa fueron negativos.
Ante la coincidencia de la sordera sensorial y la sospecha de síndrome de Pendred, se solicitó estudio genético de ambos hermanos, que mostró una mutación del gen SLC26A4 en los alelos v138f y q514k coincidente con la sospecha clínica de síndrome de Pendred.
Dado que ambos pacientes presentaban normofunción tiroidea, nuestra actitud en ese momento fue expectante, con seguimiento de función y morfología tiroidea. Se les informó de la alteración genética y el riesgo de herencia en su descendencia, atendiendo a su carácter autosómico recesivo.
DISCUSIÓNEl síndrome de Pendred fue descrito por primera vez en 1896, por Vaughan Pendred7, en 2 hermanas que padecían sordera relacionada con bocio en una zona no endémica. En 1927, Brain8 establece su asociación genética y plantea como causa del bocio un error en la síntesis de tiroxina. Hasta nuestros días, con el avance de la genética, no se ha podido demostrar de manera fehaciente la causa genética común que se suponía, desde hacía lustros, en el gen SLC26A4, en el locus 7q319,10.
Se cree que pueda ser la causa sindrómica de sordera más frecuente, se establece en un 7,5-10% de las sorderas congénitas4,11, aunque por su presentación se cree que pueda estar infradiagnosticado.
El origen es la alteración funcional de la pendrina, una proteína transportadora transmembrana expresada en el oído interno, en la membrana apical de la célula tiroidea y en el riñón, con una alteración funcional diversa según el órgano. Estudios más recientes han encontrado expresión de pendrina en diferentes órganos, como placenta, pulmón, endometrio, próstata y testículos12, aunque su función en estos órganos está aún menos establecida que en oído, riñón y tiroides.
En el oído se produce una sordera neurosensorial por alteración en la circulación de la endolinfa vestibular; la cóclea normal (2,5 vueltas) queda sustituida por una cóclea anómala de 1,5 vueltas, puesta de manifiesto en la tomografía computarizada y la resonancia magnética10,13,14; malformación denominada de Mondini. En el campo celular, en estudios con ratones knockout, se ha observado la ausencia de expresión del canal de potasio en la membrana basolateral KCNJ10 de las células intermedias15 y la inactivación de los canales apicales de calcio TRPV5 y TRPV6, con un aumento de la concentración de este ion16. El hecho de que existiese una coincidencia de sordera familiar y debido a la juventud de nuestros pacientes y los posibles efectos negativos de las radiaciones adicionales, que por otra parte no concluirían con el diagnóstico definitivo, nos hizo valorar la realización del estudio genético como primera opción.
En los riñones poco se conoce de la función de la pendrina, en estudios en animales se relaciona con la secreción de bicarbonato y el equilibrio ácido-básico17. También se ha implicado en la regulación de la presión arterial, aunque no se han demostrado alteraciones en los animales estudiados18. Ambos hermanos tenían presión arterial normal y el análisis de orina elemental mostró un pH normal.
En el tiroides la pendrina, localizada en la membrana apical, facilita la salida del yodo al folículo tiroideo19. La alteración tiroidea en estos enfermos es variable por lo que algunos autores plantean la posibilidad de que exista otro transportador no afectado implicado en el transporte20. La asociación en recientes trabajos entre la presencia de anticuerpos frente a la pendrina en la tiroiditis de Hashimoto no hace sino poner de manifiesto su importancia funcional en la organificación del yodo21.
La alteración suele manifestarse en la infancia5, a diferencia de los casos presentados; sin embargo, la ingesta de yodo puede modificar este patrón22. A este respecto, a pesar de que nuestros pacientes habían vivido en una zona con un déficit leve de yodo, el hecho de que mantengan una normofunción tiroidea hace sospechar que individualmente habrían recibido un aporte adecuado, ya que la mayoría de los afectos por el síndrome se hallan clínica y bioquímicamente eutiroideos si tienen un aporte de yodo suficiente23. Por lo tanto, esto pudo retrasar su presentación, aunque por otra parte no se puede descartar que hubiese constituido un mero retraso en su diagnóstico y no en su presentación, ya que los pacientes no habían notado cambios importantes en los últimos años.
La disfunción tiroidea puede desenmascararse mediante la prueba de descarga de perclorato, en la que se evidencia el defecto en la organificación24. En los pacientes con síndrome de Pendred el proceso de organificación se retrasa y durante las primeras 2 h se observa descarga, de un 15 a un 80% del yodo radiactivo, tras administración de perclorato20, al contrario que en los individuos sanos en que es inferior al 10% al haber sido organificado rápidamente. La prueba no es específica, ya que una respuesta anómala puede darse también en la tiroiditis de Hashimoto, el déficit de organificación del yodo por otra causa o en las tirotoxicosis tratadas con 131I, por lo que se decidió no utilizarla como estudio definitorio antes de la solicitud del estudio genético.
La alteración genética genera bocio en un alto porcentaje (70-80%)25 que, al igual que ocurrió en nuestros pacientes, se suele establecer en la pubertad, con predominio en mujeres, como en el resto de las enfermedades tiroideas. Aproximadamente la mitad de ellos tienen hipotiroidismo1,20,25 y, a pesar del tratamiento con tiroxina, incluso en afectos con normofunción (con el fin de evitar la organificación) no se evita el tratamiento quirúrgico, ya que entre un 30 y un 50% de los pacientes con bocio deben ser sometidos a cirugía.
La identificación de este síndrome en pacientes con sordera es importante por el carácter hereditario y el consejo genético que se pueda derivar, ya que el carácter autosómico recesivo hace que su herencia, y por ende la sordera, pueda afectar a un 25% de la descendencia si la pareja no es portadora, riesgo que dobla al empírico de una sordera aislada.
