Sr. Editor: Salmonella enterica serotipo Typhi (Salmonella Typhi) es un bioserotipo de salmonela adaptado estrictamente al hombre, que causa la fiebre tifoidea1. Aunque esta infección ha disminuido en los países desarrollados, es muy frecuente en los países con bajo nivel sanitario (100-900 casos/100.000 habitantes). En España, en el año 2004 su incidencia fue de 0,26/105 h, pero los viajes y la inmigración pueden incrementar de nuevo estas cifras.
En el tratamiento de esta infección, y de las fiebres paratifoideas, se han obtenido excelentes resultados con el cloranfenicol, la ampicilina o amoxicilina, el cotrimoxazol, la azitromicina, la cefotaxima y ceftriaxona y las fluoroquinolonas como ciprofloxacina y ofloxacina1. Las quinolonas no fluoradas, como el ácido nalidíxico, aunque son activas in vitro, no son eficaces en la fiebre tifoidea por sus características farmacocinéticas.
En 1972 se detectó la resistencia de S. Typhi al cloranfenicol y en 1987 se describieron cepas multirresistentes al cloranfenicol, la ampicilina y el cotrimoxazol en la India, el sureste asiático, Oriente Medio, África y otros países como España, donde la mayoría de los casos eran importados. Las fluoroquinolonas y las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento de elección para las infecciones causadas por estas cepas. Posteriormente, en 1990 se detectaron cepas de S. Typhi resistentes al ácido nalidíxico en la India, Vietnam, Japón, Pakistán y otras zonas; alrededor de la mitad de estas cepas eran multirresistentes1-2.
En las cepas de S. Typhi resistentes al ácido nalidíxico, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de la ciprofloxacina están discretamente elevadas, aunque se sitúan dentro del criterio de sensibles establecido por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antes NCCLS) (≤1 μg/ ml susceptible; ≥4 μg/ml resistente).
Presentamos el caso de un paciente varón de 18 años natural de Pakistán que había llegado a Barcelona una semana antes de su visita al servicio de urgencias de nuestro hospital por presentar fiebre elevada (40 °C) y diarrea con sangre.
Con anterioridad el paciente había sido diagnosticado de gastroenteritis aguda bacteriana, para lo que se le prescribió rehidratación oral y amoxicilina-ácido clavulánico 500 mg cada 8 h. Por persistencia de la fiebre acudió al servicio de urgencias del Hospital Vall d'Hebron. El paciente estaba febril, con escalofríos, hidratado y normotenso. Presentaba una leucopenia de 2,7 x 109/l y una ligera elevación de las enzimas hepáticas (AST: 76 UI/l y ALT: 52 UI/l). La glucemia era de 131 mg/dl y la creatinina, de 1 mg/dl. El sedimento de orina era normal. Se tomaron muestras de sangre y heces para realizar estudios microbiológicos. Se sustituyó la amoxicilina-ácido clavulánico por ciprofloxacino 400 mg cada 12 h por vía intravenosa y fue ingresado en el hospital.
Al tercer día de su ingreso se informó de la positividad del hemocultivo para Salmonella enterica serotipo Typhi. La salmonela no se aisló en el coprocultivo, pero, en cambio, se aisló en éste Campylobacter jejuni.
La cepa de S. Typhi era resistente al ácido nalídixico y sensible a la ciprofloxacina, ampicilina, cefalosporinas de tercera generación, cotrimoxazol y cloranfenicol según la técnica de disco-difusión y siguiendo los criterios de lectura del CLSI. Por técnica de E-test (AB Biodisk, Solna, Sweden) las CIM para el ácido nalídixico y la ciprofloxacina fueron ≥250 μg/ml y 0,5 μg/ml, respectivamente. Campylobacter jejuni fue sensible a la eritromicina, ciprofloxacina, amoxicilina-ácido clavulánico y gentamicina.
Se modificó el tratamiento tras el resultado del antibiograma, administrándose 160/800 mg de trimetoprima/sulfametoxazol cada 12 h.
El paciente mejoró progresivamente y al séptimo día fue dado de alta, pero se le indicó la toma del antimicrobiano hasta completar 14 días. En el seguimiento bacteriológico posterior, el hemocultivo y los coprocultivos realizados fueron negativos.
La resistencia a las quinolonas puede ser multifactorial3 pero, fundamentalmente, se debe a la disminución de la afinidad de estos antimicrobianos a las topoisomerasas, enzimas diana de las quinolonas, como consecuencia de mutaciones en los genes que las codifican. En la cepa de S. Typhi aislada, se investigó la presencia de mutaciones en los genes que codifican las topoisomerasas, gyrA, gyrB, parC y parE. Se amplificaron y secuenciaron en ellos las regiones en las que se producen las mutaciones que comportan resistencia. La amplificación se realizó siguiendo un protocolo previamente descrito4. La secuenciación se efectuó con el kit CEQ-DTCS Quick Star Kit (Beckman Coulter, Inc, Fullerton, California, EE.UU.) en un secuenciador automático CEQ 8000 Genetic Analysis System (Beckman Coulter).
Se detectó una mutación no sinónima Ser83-Phe en gyrA responsable de la resistencia al ácido nalidíxico4. No se encontraron mutaciones en las secuencias de gyrB, parC y parE analizadas. En este caso, la presencia de la sustitución Ser83-Phe explica la resistencia al ácido nalidíxico, con una CIM discretamente elevada de ciprofloxacina (0,5 μg/ml), de forma análoga a lo observado en cepas de S. Typhi resistentes al ácido nalidíxico con mutaciones en Ser83 o Asp87 en gyrA, que presentaban valores de CIM a ciprofloxacina entre 0,023 y 1 μg/ml5. Se instauró tratamiento con cotrimoxazol, según datos publicados de fracasos terapéuticos en el tratamiento con ciprofloxacina de las infecciones por cepas de S. Typhi resistentes al ácido nalidíxico6-7 y la evolución del paciente fue buena.
Sin embargo, para el tratamiento empírico ha de tenerse en cuenta que se han documentado cepas de S. Typhi resistentes al ácido nalidíxico que presentan porcentajes de resistencia a cotrimoxazol del 50%, a amoxicilina del 47% y a cloranfenicol del 43%8.
Como el ácido nalidíxico no se administra en la fiebre tifoidea, no suele incluirse en el antibiograma, lo que dificulta la detección de estas cepas. Por ello, se han efectuado dos propuestas; una consiste en modificar los puntos de corte para establecer el criterio de resistencia a la ciprofloxacina, considerándose sensibles las cepas con CIM ≤0,1 μg/ml9, y la otra consistente en el estudio sistemático del ácido nalidíxico en el antibiograma, considerando las cepas resistentes como resistentes también a las fluoroquinolonas10.
