La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico con una acción bactericida muy potente frente a los microorganismos grampositivos, incluyendo Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativa (SCN) resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y estreptococos y neumococos resistentes a la penicilina y a la eritromicina1-5. Es un compuesto polar lipofílico de elevado peso molecular cuya actividad se relaciona con la despolarización de la membrana citoplasmática de los microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios. Su rápida acción bactericida depende de la concentración, así como de su significativo efecto postantibiótico6. Asimismo, la actividad in vitro de la daptomicina depende de la presencia de calcio divalente en el medio y del tamaño del inóculo bacteriano y es independiente de la atmósfera de incuba-ción7-9.
La daptomicina no presenta resistencia cruzada con otras familias de antimicrobianos por su mecanismo único de acción y no está implicada, al menos hasta el presente, en fenómenos de coselección de resistencia. No se han descrito elementos genéticos transferibles que confieran resistencia a este compuesto10; sin embargo, algunas publicaciones han relacionado el engrosamiento de la pared celular de S. aureus, responsable de la resistencia intermedia a la vancomicina (VISA), con un descenso ligero concomitante de la actividad de la daptomicina por la imposibilidad de ésta de acceder a su diana11. Este hecho parece no afectar a su actividad bactericida12,13. La tasa de mutantes resistentes espontáneas in vitro a la daptomicina es baja14, pero se han encontrado algunos aislados clínicos de S. aureus y Enterococcus con sensibilidad disminuida a este compuesto15-18.
Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha con daptomicina demuestran su equivalencia frente a tratamientos estándares en infecciones de piel y de tejidos blandos, bacteriemia y endocarditis bacteriana19-21.
Actualmente, los microorganismos grampositivos ocupan una posición destacada entre los patógenos de importancia clínica debido a su frecuencia, la virulencia natural de especies como S. aureus, Streptococcus pneumoniae y estreptococos betahemolíticos y su tendencia a desarrollar un perfil de multirresistencia a los antimicrobianos22. El aumento de S. aureus resistente a la meticilina (SARM), enterococo resistente a los glucopéptidos y neumococo resistente a los betalactámicos y a los macrólidos23, así como de S. aureus con resistencia intermedia y de alto grado a los glucopéptidos (GISA o VISA y S. aureus resistente a vancomicina [VRSA], respectivamente)24 constituye una grave preocupación. Por otro lado, la aparición de SARM y enterococo resistentes al linezolid25 ha exacerbado aún más el problema al alertar de las posibles limitaciones de las opciones terapéuticas eficaces frente a estos microorganismos.
Esta tendencia ascendente se ha puesto de manifiesto en estudios internacionales de vigilancia de la epidemiología de la resistencia como MYSTIC, ICARE, EARSS y SENTRY26. Estos programas resultan útiles para conocer la evolución de la resistencia en los diferentes países y establecer medidas de control, así como para adecuar la terapia empírica. El programa SENTRY, iniciado en 1997, fue diseñado para vigilar la distribución de los principales patógenos bacterianos aislados tanto de las infecciones nosocomiales como de las adquiridas en la comunidad y sus patrones de resistencia antimicrobiana en una amplia red mundial de laboratorios participantes, utilizando métodos validados de identificación y sensibilidad. Las infecciones evaluadas incluyen, entre otras, bacteriemias, infecciones respiratorias nosocomiales y de la comunidad, infecciones de piel y partes blandas e infecciones por estreptococos betahemolíticos. El objetivo principal del programa es la difusión rápida de la información obtenida.
En este trabajo analizamos comparativamente la actividad in vitro de daptomicina con la de otros antibióticos frente a microorganismos aislados en tres hospitales españoles durante los años comprendidos entre 2002 y 2006, en el marco del programa SENTRY, con objeto de establecer las posibilidades terapéuticas de la daptomicina apoyándonos en datos específicos de España.
MétodosMicroorganismos y laboratorios participantesSe han evaluado un total de 1.398 microorganismos grampositivos procedentes de tres hospitales españoles (Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid; Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, y Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona) durante los años 2002-2006. Los aislados consecutivos, identificados por métodos convencionales, incluyen: 815 S. aureus (635 sensibles a meticilina y 180 resistentes), 209 SCN (130 S. epidermidis, 38 Staphylococcus spp., 10 S. hominis, 9 S. warneri, 8 S. haemolyticus, 5 S. lugdunensis, 3 S. auricularis, 2 S. capitis y 1 aislado de, respectivamente, S. intermedius, S. saprophyticus, S. schleiferi y S. simulans), 188 Enterococcus faecalis, 40 E. faecium (3 resistentes a vancomicina), 66 Streptococcus pyogenes, 40 S. agalactiae y 40 estreptococos del grupo viridans (9 Streptococcus spp., 7 S. milleri, 6 S. sanguis, 5 S. salivarius, 3 S.mitis, 3 S. constellatus, 2 S. anginosus, 2 S. intermedius, 2 S. mutans y 1 S. oralis). Del conjunto, 154 aislados procedían de hemocultivos, 461 de piel y partes blandas, 531 de muestras respiratorias y el resto (252) de orígenes diversos.
La distribución anual de los aislados de Staphylococcus aureus fue la siguiente: 10 en el año 2002, 180 en 2003, 127 en 2004, 241 en 2005 y 257 en 2006. Las cifras correspondientes a los enterococos fueron 22, 84, 36, 54 y 36 y a SCN 13, 87, 29, 42 y 38, respectivamente. Todos los aislados fueron enviados por cada uno de los laboratorios al laboratorio central, JMI Laboratories (Iowa, EE.UU.), donde, en los casos necesarios, se confirmó su identificación.
Determinación de la sensibilidad a los antimicrobianosEl estudio de sensibilidad a daptomicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, quinupristina-dalfopristina, penicilina, ampicilina, ceftriaxona, eritromicina, clindamicina, levofloxacino, gentamicina y cotrimoxazol se realizó en el laboratorio central. Se utilizaron para ello paneles de microdilución que contenían polvo desecado de antibióticos, fabricados por TREK Diagnostics, Cleveland (Ohio, EE.UU.), de acuerdo con las especificaciones del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2006)9. El medio usado para estudiar la daptomicina fue caldo Mueller-Hinton ajustado para conseguir una concentración fisiológica de calcio de 50 mg/l. Los aislados se categorizaron como sensibles, intermedios o resistentes de acuerdo a las pautas del CLSI, 20069. Los microorganismos de control utilizados fueron: S. pneumoniae ATCC 49619, E. faecalis ATCC 29212 y S. aureus ATCC 29213.
ResultadosLa distribución de la sensibilidad de los estafilococos a la daptomicina y al resto de antibióticos se muestra en la tabla 1. Como consecuencia del valor máximo del rango de concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) (1 g/ml), coincidente con el punto de corte de sensibilidad propuesto por el CSLI 2006, la totalidad de los estafilococos son sensibles a la daptomicina, incluidos los resistentes a la meticilina. En cuanto a los enterococos (tabla 1), el 100% son inhibidos por 4 g/ml de daptomicina, punto de corte de sensibilidad, incluidos tres E. faecium resistentes a la vancomicina. La daptomicina tiene menor actividad intrínseca frente a E. faecium que frente a E. faecalis. Todas las especies de estreptococos muestran una excelente sensibilidad a la daptomicina, con un rango máximo de CIM de 0,5 g/ml (tabla 1).
TABLA 1. Actividad comparativa de la daptomicina frente a estafilococos, enterococos y estreptococos
TABLA 1. Actividad comparativa de la daptomicina frente a estafilococos, enterococos y estreptococos (Continuación)
En S. aureus la CIM modal permanece estable a lo largo de los años en 0,25 g/ml y sólo hay dos aislados con una CIM de 1 g/ml, uno en el año 2003 y otro en 2006. Precisamente este último año es en el que se encuentra el mayor porcentaje de aislados con la CIM modal de 0,25 g/ml. En el conjunto de los SCN, la moda se sitúa en 0,25 g/ml los años 2002 y 2003; en 2004 y 2005 alcanza 0,5 g/ml, para volver a la cifra de 0,25 g/ml en 2006. En relación con los enterococos, la CIM modal tampoco varía en el tiempo (1 g/ml) y en el último año, 2006, no aparece ningún aislado con CIM de 4 g/ml, lo que sí ocurre en 2003, 2004 y 2005. En consecuencia, se evidencia una distribución homogénea de los valores de CIM indicativa del mantenimiento de la efectividad de la daptomicina a lo largo de los años 2002-2006 en estafilococos y enterococos. No se realizó este análisis en los estreptococos debido al escaso número de aislados.
Con respecto a otros antibióticos, la totalidad de S. aureus sensible a la meticilina es también sensible a la vancomicina, teicoplanina, linezolid y quinupristina-dalfo-pristina y muestra unos porcentajes de sensibilidad algo menores a la eritromicina, clindamicina, gentamicina, levofloxacino y cotrimoxazol. En los SARM, al igual que la daptomicina, tampoco la vancomicina, teicoplanina, linezolid, quinupristina-dalfopristina y cotrimoxazol se ven afectados. No sucede lo mismo con el resto de los antibióticos, cuya actividad se reduce en diferente medida en estos aislados, apareciendo tasas importantes de corresistencia, sobre todo con las fluoroquinolonas. Prácticamente lo mismo ocurre en SCN, en los que sólo la daptomicina, vancomicina, linezolid y quinupristina-dalfo-pristina mantienen el 100% de actividad tanto en los aislados sensibles como en los resistentes a la meticilina. La teicoplanina muestra una ligera pérdida de eficacia, no relacionada con la resistencia a la meticilina. El resto de los antibióticos, aun siendo algunos muy activos frente a SCN sensibles a la meticilina, se ven afectados de manera sustancial en SCN resistentes a la meticilina, sobre todo el levofloxacino.
Frente al conjunto de enterococos, sólo la daptomicina y el linezolid son activos frente a la totalidad de éstos, que incluyen tres aislados de E. faecium resistentes a la vancomicina. Además de ambos antibióticos, la vancomicina, teicoplanina y ampicilina son totalmente efectivos frente a E.faecalis.Los tres aislados de E. faecium resistentes a la vancomicina lo son también a la quinupristina-dalfo-pristina, ampicilina y levofloxacino.
Los estreptococos betahemolíticos S. pyogenes y S. agalactiae, que mantienen una exquisita sensibilidad a los antibióticos betalactámicos, son también sensibles en el 100% a la daptomicina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, quinupristina-dalfopristina y levofloxacino y sólo manifiestan pérdida de sensibilidad a la eritromicina. La tasa de sensibilidad a la penicilina de los estreptococos del grupo viridans estudiados es del 80% y sólo del 53% a la eritromicina. Frente a todos ellos la daptomicina, vancomicina, teicoplanina y linezolid son plenamente activos.
DiscusiónLos resultados obtenidos confirman la actividad de la daptomicina sobre estafilococos, enterococos y estreptococos puesta ya de manifiesto por otros autores1,2,4-6. Entre los aislados estudiados no existen estafilococos resistentes al linezolid, vancomicina o quinupristina-dalfopristina, pero varios trabajos han demostrado la excelente actividad de la daptomicina frente a estafilococos resistentes a estos antimicrobianos2,25,27. No obstante, en estudios in vitro se ha encontrado una correlación entre la heterorresistencia a la vancomicina y a la daptomicina en algunas cepas de SARM expuestas a la vancomicina. Este hecho sugeriría que los pacientes con SARM tratados previamente con vancomicina en los que se demostrara la presencia de aislados con estas características podrían no tener una óptima respuesta a la daptomicina debido al riesgo de aparición de una subpoblación no sensible. Sin embargo, la eficacia clínica de la daptomicina no se vería afectada si el tratamiento se iniciara con este antibiótico13. Algunos trabajos han demostrado que la reducción de la sensibilidad a la vancomicina en SARM no afectaría significativamente a la actividad bactericida de la daptomicina12. A pesar de ello, se aconseja estudiar previamente la sensibilidad a este antibiótico, sobre todo en los casos en los que se utilice para el tratamiento de una infección por S. aureus con sensibilidad disminuida a la vancomicina28. Asimismo, se han documentado algunos casos de fallo clínico y bacteriológico durante el tratamiento con daptomicina de infecciones por SARM y por E.faecium resistente a la vancomicina y que previamente habían sido tratados con diferentes antimicrobianos, incluyendo vancomicina. Este hecho se correlacionó con el desarrollo de aislados con sensibilidad disminuida a la daptomicina29,30.
Por otro lado, es de resaltar que, al igual que lo señalado por otros autores5,27, en los aislados de SCN con pérdida de sensibilidad a la teicoplanina no se ve afectada la actividad de la daptomicina.
Aunque en nuestra serie sólo presentamos tres aislados de E. faecium resistentes a la vancomicina, la excelente actividad de la daptomicina frente a enterococos multirresistentes ha sido puesta de manifiesto en otras publica-ciones2,5. Los E. faecalis son también sensibles en su totalidad a la ampicilina, vancomicina y linezolid, pero hay que destacar que estos antibióticos son bacteriostáticos frente a enterococo, a diferencia de la daptomicina, que actúa como bactericida31. Para conseguir un efecto bactericida con la ampicilina o la vancomicina es necesaria una terapia combinada con un aminoglucósido32 y en nuestra serie el 32% de los enterococos muestran un alto nivel de resistencia a la gentamicina (datos no mostrados).
Los estreptococos del grupo viridans, agentes etiológicos de más del 30% de las endocarditis en válvula nativa, son en este trabajo muy sensibles a la acción de la daptomicina, al igual que en otros publicados5,33. Se ha descrito un aislado clínico de S. mitis con una CIM de 8 g/ml en un estudio multicéntrico europeo27. Sin embargo, en otro trabajo que analiza la actividad de daptomicina frente a 50 aislados de estreptococos del grupo viridans procedentes de pacientes con endocarditis3, todos son inhibidos por una concentración 1 g/ml de daptomicina.
En un amplio estudio sobre la actividad in vitro de la daptomicina frente a aislados recogidos en hospitales norteamericanos (EE.UU. y Canadá) entre los años 2002 y 2005 no se encuentran diferencias geográficas ni a lo largo del tiempo cuando se compara la distribución de los valores de CIM de los aislados de S. aureus en los diferentes años5. Del mismo modo, en España no hay evidencia de pérdida de la actividad de la daptomicina frente a estafilococos y enterococos en los 5 años de nuestro estudio al mantenerse prácticamente inalterables los valores de CIM modal en el tiempo, aunque durante este período este antimicrobiano no estuvo comercializado y sólo se utilizó en ensayos clínicos.
En resumen, en este trabajo se demuestra la excelente actividad de la daptomicina frente a estafilococos, entero-cocos y estreptococos en España, que se mantiene a lo largo de los años. Según estos resultados y los ensayos clínicos publicados19-21, la daptomicina constituiría, en sus indicaciones clínicas, una excelente opción terapéutica para las infecciones graves por microorganismos grampositivos, incluyendo los multirresistentes.
Correspondencia: Dra. E. Loza. Servicio de Microbiología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar, km 9. 28034 Madrid. España. Correo electrónico: eloza.hrc@salud.madrid.org
Manuscrito recibido el 17-5-2007; aceptado el 17-12-2007.
