Fundamento: Las infecciones por hongos son una causa frecuente de morbimortalidad en los receptores de trasplante. Aspergillus spp. es un hongo ubicuo, capaz de producir diversas entidades clínicas con diferente gravedad.
Objetivo: Estudiar la incidencia y gravedad de las infecciones por Aspergillus spp. en el trasplante pulmonar, analizando los diferentes cuadros clínicos y la respuesta a los fármacos antifúngicos.
Métodos: Hemos revisado las historias clínicas de todos los pacientes con trasplante pulmonar y cultivos positivos para Aspergillus spp., realizados en nuestro centro entre junio de 1991 y diciembre de 1996.
Resultados: Once de 49 pacientes trasplantados (22%) han desarrollado infección por Aspergillus spp. Cuatro pacientes presentaron aspergilosis invasiva y siete diferentes formas de traqueobronquitis. Han fallecido, como consecuencia directa de la infección, 3 pacientes con aspergilosis invasiva (30%), a pesar del tratamiento antifúngico. Los 7 pacientes con traqueobronquitis respondieron al tratamiento antifúngico. A pesar de la profilaxis con itraconazol, 3 pacientes (10,3%) desarrollaron infecciones por Aspergillus spp.
Conclusión: La aspergilosis invasiva en el postrasplante inmediato fue mortal a pesar del tratamiento. Contrariamente, las diferentes formas de traqueobronquitis aspergilar se han resuelto con tratamiento combinado con anfotericina B liposomal o lipídica intravenosa, itraconazol y anfotericina nebulizada.
Background: Fungal infections are a frequent cause of morbidity an mortality in transplant recipients. Aspergillus spp. is an ubiquitous fungus capable of producing diverse clinical entities with varying severity.
Objective: To study the incidence and severity of Aspergillus spp. infections in lung transplantation, analysing the different clinical presentations and response to antifungal drugs.
Methods: A review was made of the clinical histories of all patients undergoing lung transplantation who developed positive Aspergillus spp. cultures in our centre between June 1991 and December 1996.
Results: Eleven of 49 transplanted patients (22%) developed Aspergillus spp. infections. Four patients presented invasive aspergillosis forms and 7 tracheobronchitis. In spite of antifungal treatment 3 patients (30%) died of invasive aspergillosis as a direct consequence of the infection. Of the 7 patients with tracheobronchitis, 2 were ulcerative and 1 pseudomembranous, all responded to antifungal treatment. Three patients (10,3%) developed Aspergillus spp. infections despite prophylaxis with itraconazole.
Conclusion: Invasive aspergillosis in the immediate post-transplant period was mortal despite treatment. As opposed, aspergillar tracheobronchitis have been overcome using combined treatments of liposomal or lipidic amphotericin, itraconazole and nebulised amphotericin.
Introducción
Las infecciones por hongos son una causa frecuente de morbimortalidad en los pacientes con trasplante de órganos. Su incidencia varía entre los diferentes grupos de trasplante y el órgano trasplantado1-4. Aspergillus fumigatus es, en general, el hongo más frecuente en los pacientes sometidos a trasplante pulmonar o cardiopulmonar en bloque.
Aspergillus spp., ubicuo en la naturaleza, puede colonizar la vía aérea, y varios factores favorecen el desarrollo de infecciones. Los factores ambientales predisponentes son la existencia de zonas de obras próximas al hospital o la contaminación de los sistemas de ventilación. Otros factores dependen del propio huésped, como son: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)5, la malnutrición, la diabetes, la administración de antibióticos de amplio espectro durante un tiempo prolongado y las intervenciones quirúrgicas de larga duración4. En los pacientes con trasplante pulmonar coinciden otros factores que favorecen aún más las infecciones fúngicas6. En primer lugar, el receptor, que padece una enfermedad pulmonar crónica, puede estar previamente colonizado3. Además, la denervación pulmonar, con abolición del reflejo tusígeno, y el fallo del sistema mucociliar favorecen la llegada de las esporas a los alvéolos7. Una vez que las esporas han alcanzado los alvéolos deben ser fagocitadas por los macrófagos para impedir su germinación, pero la inmunodepresión inhibe el funcionamiento de los macrófagos permitiendo el desarrollo de las esporas. Otro tipo de infecciones, principalmente por virus inmunomoduladores, se han asociado a un mayor riesgo de infecciones fúngicas, observándose en algunos centros que más del 90% de los episodios coinciden con infecciones por citomegalovirus (CMV)1,2.
Los objetivos de este estudio han sido revisar la incidencia de las infecciones por Aspergillus spp. en pacientes con trasplante pulmonar, todos ellos con iguales factores de riesgo, y la utilidad de los fármacos antifúngicos empleados como profilaxis y tratamiento de estas micosis.
Material y métodos
Se han revisado los receptores de trasplante pulmonar realizado entre 1991 y 1996 que desarrollaron cultivos positivos para Aspergillus spp. Todos los pacientes habían seguido un protocolo de inmunosupresión con azatioprina, 2 mg/kg/día, ajustando la dosis para mantener los leucocitos > 5.000 cél/ml, ciclosporina manteniendo concentraciones sanguíneas cercanas a 400 µ g/ml en los primeros meses y posteriormente próximos a 200 µ g/ml, y esteroides a dosis iniciales de 125 mg cada 8 h, disminuyendo la dosis en los días sucesivos hasta alcanzar 0,5 mg/kg/día, que se han mantenido los primeros 3 meses y, con posterioridad, a dosis de 10 mg a días alternos.
La profilaxis bacteriana se inició inmediatamente después del trasplante con amoxicilina-ácido clavulánico, y en los pacientes con fibrosis quística o bronquiectasias según los cultivos de esputo previos al trasplante, modificándolo posteriormente según los cultivos de secreciones del donante y del receptor. Los primeros 3 meses se realizó profilaxis frente a virus, con ganciclovir intravenoso (i.v.) a dosis de 5 mg/kg cada 12 h durante 4 semanas, continuando con dosis de 5 mg/kg/día i.v. o bien ganciclovir oral a dosis de 1 g cada 8 h durante 3 meses. A los 21 días postrasplante se inició la profilaxis frente al Pneumocystis carinii con sulfametoxazol-trimetropina, que se mantuvo de por vida. En cuanto a la profilaxis antifúngica, entre 1991 y 1994 se administraba fluconazol i.v. a dosis de 200 mg/día inmediatamente después del trasplante, seguido de fluconazol oral durante 3 semanas, repitiendo esta pauta cada vez que el paciente recibía antibióticos o cuando requería aumento de la inmunosupresión. Desde enero de 1995 se sustituyó el fluconazol oral por itraconazol oral a dosis de 200 mg/12 h durante los primeros 3 meses. No se dispuso de las concentraciones plasmáticas de itraconazol a lo largo del estudio.
A todos los pacientes se les realizó fibrobroncoscopia a los 15 días del trasplante y cuando la situación clínica, radiológica o el deterioro de la función respiratoria lo aconsejaban. Todas las muestras obtenidas fueron procesadas para cultivos de hongos, bacterias, incluyendo micobacterias, virus y observación de P. carinii. La identificación de cada microorganismo se realizó siguiendo las técnicas habituales8.
Las diferentes infecciones originadas por Aspergillus spp. las definimos, según los criterios publicados, como: a) aspergilosis invasiva cuando existe una diseminación del hongo por el parénquima pulmonar, invadiendo vasos y en ocasiones órganos a distancia, y b) aspergilosis traqueobronquial, definida por la visualización mediante broncoscopia de una mucosa inflamada y edematosa, aislándose Aspergillus spp. de los exudados bronquiales y apreciando hifas del hongo en las biopsias de mucosa. Entre las traqueobronquitis, en los pacientes con trasplante pulmonar o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se han descrito otras dos variedades diferenciadas por el aspecto endoscópico: las ulcerativas, en las que las hifas llegan a alcanzar el cartílago bronquial, y las seudomembranosas, cuando existen membranas grisáceas o blancas que recubren la tráquea o los bronquios, formadas por material necrótico y acumulación de hifas10,11.
Resultados
Se han realizado un total de 49 trasplantes pulmonares, incluyendo dos retrasplantes, 21 bilaterales y 28 unilaterales, en 47 pacientes con una edad comprendida entre los 14 y 60 años (media de 41 ± 13 años). La enfermedad que motivó el trasplante fue fibrosis pulmonar en 15 casos (30,6%), EPOC en 14 (28,5%), fibrosis quística en 9 (18,3%), hipertensión pulmonar en 4 (8,1%), bronquiectasias en 3 (6,1%), linfangioleiomiomatosis en 2 (4%) y los dos retrasplantes (4%) se realizaron por dehiscencia de la sutura bronquial. Dos pacientes con fibrosis quística ha-bían presentado con anterioridad al trasplante episodios de aspergilosis broncopulmonar alérgica, que fueron tratados con esteroides e itraconazol oral, pero en todos los casos los cultivos pretrasplante fueron negativos.
Once de los 49 pacientes han desarrollado algún tipo de infección por Aspergillus spp. (22,4%), de los cuales cuatro tenían fibrosis quística, tres EPOC, dos fibrosis pulmonar, uno hipertensión pulmonar y uno linfangioleiomiomatosis. Aspergillus spp. ha originado en 4 casos aspergilosis invasiva, y en siete traqueobronquitis aspergilar.
Las características de los pacientes se exponen en las tablas 1 y 2. Tres aspergilosis invasivas se desarrollaron en el postoperatorio inmediato, de una forma aguda y rápidamente progresiva. Los tres casos presentaron fiebre y deterioro respiratorio con infiltrados alveolares radiológicos, coexistiendo la infección por Aspergillus spp. con infecciones bacterianas. A pesar del tratamiento con anfotericina liposomal, los tres pacientes fallecieron, demostrándose en el estudio post mortem invasión multiorgánica por Aspergillus spp. El cuarto paciente desarrolló aspergilosis invasiva a los 8 meses del trasplante, a pesar de recibir profilaxis con itraconazol a dosis de 100 mg/12 h. Inicialmente, el paciente presentó disnea y expectoración con infiltrado perihiliar derecho (fig. 1 A y B), obteniéndose en el lavado broncoalveolar y el broncoaspirado cultivos positivos de Proteus vulgaris y Aspergillus spp. Tras iniciar tratamiento con anfotericina B complejo lipídico a dosis de 5 mg/kg/día, junto con anfotericina inhalada (10 mg/8 h) y aumentando la dosis de itraconazol a 200 mg/12 h, el paciente empeoró clínica y radiológicamente, con infiltrados bilaterales (fig. 2). Se continuó el tratamiento con dosis de 7,5 mg/kg/día de anfotericina B complejo lipídico hasta una dosis de 9,4 g y supresión de azatioprina, consiguiéndose resolución clínica y radiológica, excepto del infiltrado inicial, que en la TAC se observó como una imagen redondeada y cavitada, sugerente de aspergiloma (fig. 3). La resección quirúrgica confirmó la existencia de un aspergiloma pulmonar, sin infiltración del parénquima circundante. Tras la cirugía se continuó el tratamiento con anfotericina B complejo lipídico hasta una dosis total de 12 g. Los cultivos de broncoaspirado y lavado broncoalveolar posteriores fueron negativos, y la evolución clínica favorable (fig. 4 A y B).
Los demás pacientes desarrollaron 4 traqueobronquitis aspergilares, 2 traqueobronquitis ulcerativas y una traqueobronquitis seudomembranosa (tablas 1 y 2). Con tratamiento con anfotericina B liposomal junto con anfotericina nebulizada (dosis de 6 mg/8 h) e itraconazol oral, 400 mg/día durante 3 meses, se consiguió la curación de 3 pacientes. El cuarto paciente, con traqueobronquitis, falleció por fallo multiorgánico, y el estudio post mortem puso de manifiesto resolución de la traqueobronquitis aspergilar.
En los pacientes con traqueobronquitis aspergilar ulcerativa, además de los cultivos de Aspergillus spp., se demostró la existencia de Aspergillus spp. en las biopsias bronquiales (fig. 5). Con el tratamiento instaurado se consiguió la curación de la infección en un caso, pero no en el otro paciente, que falleció por distrés respiratorio y fallo multiorgánico. El estudio post mortem evidenció traqueobronquitis aspergilar ulcerativa, además de distrés respiratorio, pancreatitis hemorrágica y lesiones isquémicas en el colon, sin objetivarse diseminación aspergilar.
Se observó traqueobronquitis seudomembranosa en la sutura bronquial de una paciente asintomática, durante una fibrobroncoscopia de control. La infección se resolvió con tratamiento con anfotericina B complejo lipídico, alcanzando una dosis total de 8,5 g, además de itraconazol oral y anfotericina inhalada.
En ninguno de los 11 pacientes con infección aspergilar se observó infección concomitante por CMV, pero en cinco de ellos se obtuvieron cultivos positivos de lavado broncoalveolar y/o broncoaspirado para Staphylococcus aureus (3 pacientes), Enterobacter sp. (un paciente) y Proteus vulgaris (un paciente). En los pacientes con fibrosis quística hemos observado un mayor porcentaje de infecciones por Aspergillus spp. que en el resto de pacientes con otras enfermedades de base (el 44 frente al 17,5%; p = 0,04).
Como efectos secundarios de los fármacos antifúngicos, observamos en siete de los 11 pacientes (63,7%) que recibieron anfotericina B liposomal o anfotericina B complejo lipídico una moderada nefrotoxicidad. Dos de ellos precisaron ultrafiltración en el contexto de un fallo multiorgánico y en los demás se resolvió reduciendo las dosis de anfotericina y ciclosporina sin necesidad de suspender el tratamiento. Ocho de los 11 pacientes (72,7%) presentaron una leve hipopotasemia. En todos los enfermos que recibieron itraconazol hubo que hacer una reducción aproximadamente del 50% en la dosis de ciclosporina a partir del tercer o cuarto día de la terapia combinada.
Desde enero de 1995 se utilizó, en la profilaxis antifúngica, itraconazol oral los primeros 3 meses del trasplante en 29 pacientes, repitiendo esta profilaxis si el paciente ingresaba en el hospital o si recibía altas dosis de esteroides por rechazo agudo. En 3 de los 29 casos (10,3%) se observó infección aspergilar a pesar de dicho tratamiento.
Discusión
De forma similar a lo descrito por otros autores1-3, en nuestros pacientes con trasplante pulmonar tenemos una elevada incidencia de infecciones por Aspergillus spp.
Aspergillus spp. es un hongo ubicuo, que se inhala en forma de esporas. En los pacientes inmunocomprometidos y en especial los trasplantados de pulmón, por las características ya mencionadas, es fácil que la colonización de la vía aérea por este hongo progrese hasta desarrollar una infección y una enfermedad de elevada mortalidad2-4,12. Para prevenir las infecciones fúngicas4 se han recomendado diferentes estrategias como la utilización de filtros HEPA en las habitaciones de los hospitales, el uso de mascarillas, evitar focos de infección como plantas y flores, evitar las zonas de obras, administrar citocinas para disminuir el tiempo de granulocitopenia y realizar profilaxis farmacológica mediante itraconazol o anfotericina inhalada.
En cuanto a la profilaxis farmacológica, algunos programas de trasplante cardiopulmonar o pulmonar administran, en el postoperatorio y siempre que el paciente permanezca ingresado en el hospital, anfotericina nebulizada a dosis que oscilan entre 20 y 100 mg/día por vía nasal, bucal o nasobucal13. Itraconazol ha demostrado, también, actividad frente a Aspergillus spp., reconociéndose su eficacia como profilaxis de la aspergilosis14. Este fármaco actúa desestabilizando la membrana celular del hongo e impidiendo su crecimiento hasta provocar la muerte celular. Su absorción es variable y se facilita tras las comidas y en medio ácido, de manera que la administración conjunta con fármacos anti-H2 puede limitar su absorción15. Por estos motivos, es aconsejable monitorizar las concentraciones plasmáticas de este fármaco16,17.
A pesar de la profilaxis con itraconazol, el 10,3% de nuestros receptores han desarrollado aspergilosis. Al no disponer de las concentraciones plasmáticas, no podemos considerarlo como fracaso del fármaco. La administración de itraconazol fue bien tolerada, precisando ajustes en la dosis de ciclosporina. En cuanto a los efectos secundarios de la anfotericina B complejo lipídico y liposomal destacamos que la mitad de los pacientes desarrollaron moderada insuficiencia renal, reversible con ajustes de las dosis, tanto de la anfotericina como de la ciclosporina.
Los pacientes con fibrosis quística tienen una alta incidencia de cultivos de esputo positivos para Aspergillus spp., que puede aumentar el riesgo de infección aspergilar tras la inmunodepresión del trasplante pulmonar. Por este motivo, se aconseja administrar fármacos antifúngicos hasta negativizar los cultivos antes de realizar el trasplante. Algunos grupos no observan diferencias en la incidencia de aspergilosis entre los pacientes con fibrosis quística y los trasplantados por otras causas18. Por el contrario, en nuestra serie observamos una mayor incidencia de infecciones por Aspergillus spp. en este grupo de pacientes.
Aspergillus spp. puede provocar diferentes cuadros clínicos9-11 con distinto pronóstico y en ocasiones difíciles de diferenciar. Hablamos de aspergilosis invasiva cuando existe una diseminación del hongo por todo el parénquima pulmonar, invadiendo vasos y órganos a distancia. Su pronóstico es malo, con una elevada mortalidad, a pesar del tratamiento antifúngico. Otro cuadro clínico se caracteriza por la visualización en la broncoscopia de una mucosa inflamada y edematosa, aislándose Aspergillus spp. de los exudados bronquiales y visualizándose en la mucosa numerosas células inflamatorias con hifas del hongo. Este cuadro ha sido definido como aspergilosis traqueobronquial y presenta buena respuesta al tratamiento antifúngico con anfotericina o itraconazol. En los pacientes con trasplante pulmonar se ha descrito otra entidad denominada aspergilosis traqueobronquial ulcerativa, con un pronóstico intermedio entre las dos anteriores, que se reconoce por la visualización de úlceras necrosantes en la mucosa bronquial en la zona de sutura o fuera de ella. En la histología se observan zonas de necrosis con hifas que invaden el cartílago bronquial. Por último, se ha descrito también la aspergilosis traqueobronquial seudomembranosa, caracterizada por membranas grisáceas o blancas formadas por material necrótico y acumulación de hifas10,11 que recubren la tráquea o los bronquios.
La mortalidad de las infecciones fúngicas en los pacientes con trasplante de pulmón y cardiopulmonar es muy variable de unas series a otras, aunque siempre superior a la mortalidad del resto de infecciones, y oscila entre el 40 y el 100%1,4. Las diferencias entre las series se puede explicar por incluir diferentes tipos de hongos y lugares de infección, siendo la aspergilosis pulmonar invasiva y la mucormicosis pulmonar las de mayor mortalidad (94%)12,13. Con la utilización de la anfotericina B liposomal e itraconazol se han descrito porcentajes de curación próximos al 30 y al 60%11-19-23.
En la serie de receptores de trasplante pulmonar aquí presentada observamos los diferentes cuadros clínicos producidos por Aspergillus spp. Tres de las aspergilosis invasivas se han desarrollado durante el postoperato rio inmediato cuando la inmunodepresión era mayor, lo que puede favorecer la diseminación del hongo. Las traqueobronquitis aspergilares han tenido mejor evolución, respondiendo al tratamiento con anfotericina B liposomal o lipídica. La mortalidad de la aspergilosis invasiva ha sido del 75%, falleciendo los 3 pacientes que desarrollaron el cuadro en el postoperatorio inmediato, a pesar del tratamiento con anfotericina B liposomal. En la traqueobronquitis aspergilar, el tratamiento ha conseguido la curación de todos los casos, aunque 2 pacientes fallecieron por complicaciones sobreañadidas no relacionadas con la infección fúngica.
En conclusión, Aspergillus spp. es una causa frecuente de morbimortalidad en el paciente con trasplante pulmonar. La aspergilosis invasiva en el postrasplante inmediato fue mortal a pesar del tratamiento. Por el contrario, las diferentes formas de traqueobronquitis aspergilar se han resuelto con tratamiento combinado con anfotericina B liposomal o lipídica intravenosa, itraconazol oral y anfotericina nebulizada, por lo que creemos que cualquier cultivo positivo para Aspergillus spp. en un paciente con trasplante pulmonar justifica un tratamiento antifúngico, aun sin evidencia de otros signos de enfermedad.
