Infección y lipoproteínas
Clásicamente se considera a los lípidos como elementos fundamentalmente metabólicos, de gran valor energético e insolubles en agua, fuentes de energía imprescindibles y componentes de estructuras aislantes de membranas celulares. Además, forman parte de las vitaminas y de las hormonas.
Las lipoproteínas son las partículas transportadoras de los lípidos plasmáticos al disponer de una estructura que les permite poseer capacidad anfipática, es decir, hidrófobo-hidrófila, con características funcionales parecidas a las de las cubiertas celulares. El aumento de lípidos y de lipoproteínas produce su acumulación en la pared arterial, formando placas de ateroma, mediando así en la génesis de la aterosclerosis.
En los últimos años han surgido en la bibliografía datos suficientes para considerar a la infección y a la inflamación como noxas relevantes en la patogenia de la aterosclerosis1. Al mismo tiempo, se han descubierto nuevos aspectos del funcionalismo lipídico. Su participación en procesos defensivos contra las infecciones, ha puesto de manifiesto su papel en la inmunidad natural2. Todas estas aportaciones han ampliado los esquemas patogénicos existentes y permiten observar el complejo metabolismo lipídico enclavado entre dos sistemas, el metabólico y el defensivo.
El papel que desempeñan los lípidos en los procesos infecciosos puede ser contemplado en tres aspectos:
1. Participación de los lípidos y lipoproteínas en los mecanismos defensivos.
2. Cambios metabólicos en la reacción inflamatoria inespecífica.
3. Papel y consecuencias lipídicas de la terapéutica antiinfecciosa.
Lípidos y lipoproteínas en la defensa antiinfecciosa
Los lípidos y las lipoproteínas forman parte de la inmunidad natural y sufren variaciones durante la reacción inflamatoria inespecífica. Se han podido observar asociaciones con fenómenos patogénicos de diversa índole en algunas infecciones víricas y parasitarias. Como mediadores defensivos, los lípidos parecen desempeñar varios papeles en la lucha antiinfecciosa: de destrucción o lisis, de neutralización, de bloqueo de receptores y de quimiotaxis. Se reseñan a continuación algunos ejemplos.
Actividad neutralizadora antivírica
A la apoproteína AI (apo AI), el mayor componente proteico de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), se la considera como un factor antivírico en la lucha orgánica contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)3.
La membrana glicoproteica del VIH es esencial para el anclaje y penetración del virus en la célula huésped. Esta membrana vírica parece participar también en la fusión intercelular posterior a la infección, con producción de células gigantes, uno de los efectos citopáticos más importantes de la acción patogénica del virus. La membrana del VIH contiene regiones que pueden plegarse formando hélices alfa anfipáticas4. La propiedad de unión entre el virus y la célula radica precisamente en ellas.
La apo AI contiene también péptidos anfipáticos, análogos a los que se ha comprobado que inhiben la fusión celular, tanto en células infectadas por el VIH como en células infectadas por recombinaciones víricas. Estos péptidos anfipáticos poseen la capacidad de disminuir la infectividad del VIH. Los efectos se ponen de manifiesto cuando son los virus y no las células las que se someten in vitro a tratamiento previo con apo AI. También se observa una reducción en la necrosis celular inducida por el virus si se añaden al medio péptidos anfipáticos.
Las hélices alfa anfipáticas se definen como ruedas helicoidales con distribución asimétrica de residuos polares y no polares a lo largo del eje de la hélice (fig. 1). Estas estructuras se han identificado también en una serie de proteínas orgánicas como la mioglobina y la hemoglobina, de hormonas como la calcitonina y de otras sustancias, como ciertos antibióticos, interferones y lipoproteínas. Son las responsables de conferir a las lipoproteínas una gran afinidad por los fosfolípidos. Esta forma anfipática es común a la que poseen las glicoproteínas de la cubierta del VIH, tanto en la región carboxiterminal de la gp160, como en las gp120 y gp41. El modo en el que la apo AI ejerce una acción inhibidora de la infección celular por VIH puede resumirse en los siguientes mecanismos: a) alterando la capa lipídica bilaminar de la membrana vírica y/o celular, al modificar sus propiedades fusogénicas; b) interactuando con el dominio fusogénico de la gp41; c) interfiriendo con el receptor celular de fusión, y d) dificultando la unión gp120 con el receptor celular CD4 (fig. 2). En personas de edad avanzada se han detectado valores elevados de HDL, partícula lipoproteica de alta densidad, en la que, como ya se ha indicado, la apo AI constituye el principal componente proteico. Esta condición puede ser tanto idiopática como heredada5. No todas las posibilidades patogénicas de prolongación de la vida se explican por la disminución de los fenómenos ateroscleróticos cardiovasculares, por lo que se citan otras posibilidades, entre las que cabe destacar la de favorecer la defensa contra las infecciones.
Aunque la hipertrigliceridemia se ha reseñado como un hallazgo frecuente en el sida, no existen datos suficientemente convincentes sobre un comportamiento uniforme de las concentraciones de HDL en este tipo de enfermos. Este punto tendría una importancia pronóstica y terapéutica. Por otro lado, en la bibliografía se aportan datos que avalan la posibilidad de utilizar partículas sintéticas con configuraciones semejantes a las descritas, en el intento de interferir la infección viral con fines terapéuticos6.
Destrucción parasitaria
Las apoproteínas parecen tener capacidad lítica. Un subgrupo de HDL contiene un factor lítico (compuesto por haptoglobina y paraoxanasa) capaz de destruir a los tripanosomas. Esta destrucción procede por lesión oxidativa, iniciada por la actividad peroxidasa, lo que lleva a que un tipo de tripanosoma, Tripanosoma brucei brucei, afecte al ganado pero no a los simios ni a los humanos, por poseer éstos dicha modalidad de HDL.
Este tipo de lipoproteína se denomina factor lítico de los tripanosomas (TLF). Tiene una mayor densidad, 1,21-1,24 g/ml, que las otras subespecies de HDL y contiene dos apolipoproteínas, LI y LIII, que poseen unas secuencias de aminoácidos idénticas a las de la paraoxonasa-arilesterasa, las cuales aunque capaces de hidrolizar ésteres aromáticos, no poseen una acción tóxica antitripanosómica. Mayor interés presentan las secuencias de la zona aminoterminal, que son idénticas a las de la haptoglobina. Esta proteína se une a la hemoglobina libre en plasma facilitando su eliminación, evitando así el efecto tóxico del hierro que contiene. Dicha unión ofrece al conjunto actividad peroxidásica. Este tipo de tripanosomas africanos no poseen catalasa, lo que les hace acumular en su interior H2O2, y los hace muy susceptibles a la acción de las peroxidasas y a lisarse fácilmente por la lesión oxidativa. Se ha sugerido que el TLF, mediante la proteína similar a la haptoglobina, se uniría a la hemoglobina y sería endocitada por los tripanosomas, donde se transportaría a los lisosomas. El bajo pH lisosómico existente estimularía la acción peroxidativa del complejo sobre los lípidos de la membrana lisosómica. La rotura lisosómica liberaría así las enzimas que autodigerirían al tripanosoma (fig. 3)7.
Estimulación de la fagocitosis
A las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas, por estimular la producción de endotelinas y la proliferación de macrófagos en la pared arterial, se les otorga hoy día un papel importante en la génesis de la aterosclerosis. Parecen tener una acción relevante en los mecanismos de defensa. Schistosoma mansoni, por ejemplo, parásito trematodo tropical, utiliza durante la fase de invasión intramuscular de su ciclo vital en el humano, un camuflaje orgánico formado con una cubierta elaborada a partir de las propias proteínas plasmáticas del huésped adheridas a su pared. Las LDL oxidasas, como proteínas plasmáticas, al sufrir también esta acción, actúan como factores quimiotácticos y fagocitarios para los macrófagos que, de esta manera, se dirigirían contra el parásito, tratando de destruirlo8.
Transporte vírico
El virus de la hepatitis C (VHC) es transportado por la sangre en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que, en principio, lo aíslan del sistema inmune del huésped, favoreciendo su infectividad9.
El VHC forma complejos con las lipoproteínas VLDL, por lo que se cumplen así dos funciones: la primera, la de evasión de las defensas, al lograr eludir de esta forma la detección por el sistema inmune y la segunda, la función de transporte, ya que vehiculizado por las VLDL infecta a los hepatocitos, penetrando en su interior, al utilizar precisamente los receptores de LDL. Sin embargo, la asociación de esta lipoproteína sérica (VLDL) con las glucoproteínas de la cubierta del VHC conforma un determinante antigénico potencialmente independiente de la defensa por linfocitos T, pero capaz de estimular algunas subespecies de linfocitos B, que proliferan de forma crónica y benigna, generando un anticuerpo monoclonal, el factor reumático de Waldestrom (WARF). Cuando aparecen estos anticuerpos mejora no sólo la defensa contra el virus sino también el pronóstico de la hepatitis. Sin embargo, a veces, se comportan como crioglobulinas tipo II, que lesionan el endotelio produciendo vasculitis (fig. 4).
La reacción inespecífica inflamatoria sistémica
En el marco de una infección, la respuesta inflamatoria inespecífica sistémica, mediada por la interrelación del complejo de las citocinas y del sistema neuroendocrino, produce cambios metabólicos encaminados a redistribuir los materiales energético-plásticos para su mejor aprovechamiento en aras de la necesaria defensa y reparación orgánica.
De esta forma, se genera un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y, en casos más intensos, una disminución de la catabolización periférica de los mismos, al reducirse la actividad de la lipoproteinlipasa10, lo que provoca una hipertrigliceridemia, más o menos intensa, que en algunas ocasiones ha sido utilizada como marcador pronóstico en el curso de enfermedades infecciosas, entre las que destaca el sida11.
Con respecto a las lipoproteínas, la respuesta inflamatoria sistémica desencadena una disminución en la producción hepática de apoproteínas, siendo por ello consideradas como proteínas negativas de fase aguda12-14. Por el contrario, el colesterol aumenta, al ser estimulada su producción por la enzima inicial de la cadena metabólica, la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa, que es un reactante positivo de fase aguda. Al mismo tiempo, se originan una gran cantidad de productos intermedios, los isoprenoides, que van a mediar junto a las lipoproteínas oxidadas LDL en la estimulación proliferativa de los macrófagos. Se producen también unas apoproteínas inflamatorias especiales entre la que se encuentra el amiloide sérico (SAA), que sustituirá a la apo A en la composición de las HDL, lo que invertirá la trayectoria funcional de éstas, pues no se fijarán a los receptores hepatocíticos para eliminar colesterol por la bilis, sino que se dirigirán a los tejidos lesionados, propiciando la captación por los macrófagos, con fines defensivos y/o restitutivos15-18.
Las citocinas median en la producción de LDL oxidada, de endotelinas y de óxido nítrico, responsables de la disfunción endotelial y de la proliferación de macrófagos. Todos estos cambios son beneficiosos en situación normal, pero si se cronifican pueden tener una acción aterosclerótica.
Variaciones lipoproteicas durante el tratamiento antiinfeccioso
Las actuaciones terapéuticas con fármacos de acción inmune, como el interferón, pueden desencadenar, a través de la producción de citocinas, variaciones lipídicas similares a las descritas en el marco de la respuesta inflamatoria sistémica19. Por otro lado, los inhibidores de las proteasas producen en muchos casos movilización de lípidos, llevando a las hipertrigliceridemias y a la redistribución de los depósitos grasos20, fenómeno que se asemeja al producto por el exceso de glucocorticoides, como ocurre en el síndrome de Cushing. Se genera así una acumulación de grasa de predominio axial, tanto en la región nucal como en las zonas viscerales abdominales, lo que hace pensar en la posibilidad de su efecto perjudicial desde el punto de vista metabólico. Esta distribución de grasa de tipo androide podría, a la larga, originar problemas que desencadenarían enfermedades cardiovasculares21-23.
Finalmente, debe comentarse el hecho de que algunos fármacos, como la zidovudina (AZT), son vehiculizados por las lipoproteínas LDL, lo que facilita su entrada a las células a través del receptor de LDL. Se favorece, de este modo, una distribución óptima intracelular a efectos terapéuticos24.
Se han comentado aquellos fenómenos que, en el curso de una infección, producen cambios lipoproteicos, teniendo presente que en estas situaciones intervienen otros muchos factores cuya descripción extralimitaría los fines de esta revisión.
