Introducción
El género Mycobacterium fue definido en 1896 por Lehmann y Neumann1 para incluir los microorganismos causantes de la tuberculosis, tanto en sus variantes humana como bovina, así como de la lepra. Desde entonces, se considera a Mycobacterium tuberculosis como la especie tipo del género. Sin embargo, poco después de esta definición comenzaron a describirse nuevos organismos que presentaban unas propiedades tintoriales similares a los anteriores, lo que, junto con otras características, permitió incluirlos dentro del nuevo género2. La mayoría de estos nuevos organismos eran bacterias ambientales que rara vez causaban enfermedad en los seres humanos, y recibieron en conjunto el nombre de micobacterias ambientales, no tuberculosas o «atípicas». Esta última denominación es contradictoria ya que, en realidad, la mayoría de los organismos incluidos en el género Mycobacterium pertenecen a este amplio grupo, siendo relativamente escasos los claramente patógenos para el hombre.
La ausencia de unos criterios específicos para definir con claridad especies nuevas dentro del género llevó a incluir en el mismo a más de 100 nombres distintos en algunos momentos3, si bien actualmente sólo están reconocidos unos 804. Este amplio número y las diferencias entre las especies llevaron a establecer distintas clasificaciones de las mismas, de las cuales la más ampliamente seguida es la de Runyon3, que distribuye las especies en función de sus características de pigmentación y velocidad de crecimiento. De acuerdo con esta última, podemos dividir las micobacterias en especies de crecimiento lento o rápido, según tarden en crecer en medios de cultivo más o menos de 7 días, respectivamente5. Todas las micobacterias de crecimiento rápido están incluidas en el cuarto grupo de la citada clasificación de Runyon. La mayoría de estos organismos son bacterias ambientales sin implicación hasta el momento en patología humana, por lo que su aislamiento en muestras clínicas suele ser una rareza y se consideran como «contaminantes». Sin embargo, algunas de estas especies han sido descritas como patógenos humanos desde antiguo, y en tiempos más recientes algunas de las especies consideradas como no patógenas han sido descritas como agentes causantes de enfermedad humana, sobre todo en inmunodeprimidos. La presente revisión pretende ofrecer una visión de conjunto de las especies que han sido descritas como patógenos humanos hasta el momento actual.
Taxonomía
De las 80 especies reconocidas como tales en el género Mycobacterium5, 41 se consideran micobacterias de crecimiento rápido (tabla 1). Aunque la mayoría son conocidas desde antiguo, muchas han sido descritas en los últimos años6-16, algunas de ellas en nuestro país6,7,13. Por otra parte, algunas de las micobacterias de crecimiento rápido conocidas desde antiguo han sido reclasificadas como especies, cuando anteriormente se consideraban como subespecies, en particular los miembros del denominado complejo M. fortuitum17. Quizá uno de los principales problemas con que se encuentra el microbiólogo a la hora de identificar una micobacteria de crecimiento rápido es la dificultad para elegir el nombre adecuado, más aún cuando en la lista aceptada internacionalmente figuran varios nombres para la misma bacteria5, por lo que si el laboratorio identifica los aislamientos sólo por la especie, según el esquema vigente hace unos años, no diferenciará, por ejemplo, entre M. abscessus y M. chelonae, puesto que según dichos esquemas se trata de subespecies18,19, mientras que una aproximación según esquemas más recientes permitiría identificarlos como especies distintas, lo que posee un indudable interés no sólo taxonómico, sino epidemiológico e incluso terapéutico20. Por ello, teniendo en cuenta que otras ramas de la microbiología introducen los cambios taxonómicos con relativa rapidez en la práctica clínica, probablemente deberían incluirse también estos cambios en los esquemas empleados en la identificación rutinaria de los aislamientos. En este sentido, sería de gran ayuda la introducción de criterios uniformes por parte del Internacional Working Group on Mycobacterial Taxonomy, como se ha llevado a cabo para las micobacterias de crecimiento lento21-23. A pesar de estas dificultades, el hecho de que la mayoría de los aislamientos clínicamente significativos pertenezcan a un número muy reducido de especies (el denominado complejo M. fortuitum o complejo M. fortuitum-M. chelonae) facilita la labor del microbiólogo. Este complejo incluye 5 especies reconocidas como tales (M. fortuitum, M. peregrinum, M. chelonae, M. abscessus y M. mucogenicum), así como la denominada «tercera biovariedad» de M. fortuitum24, a su vez subdividida en cepas sorbitol positivo y sorbitol negativo, que probablemente sean una o más especies distintas de las anteriores. Todas las especies de este complejo cumplen una serie de características comunes: arilsulfatasa (3 días) positiva, capacidad de crecimiento en agar McConkey sin cristal violeta, degradación de p-aminosalicílico y crecimiento en presencia de 500 µg/ml de hidroxilamina HCI25. Dentro de este grupo, la identificación entre las distintas especies se puede conseguir mediante una serie relativamente reducida de pruebas bioquímicas (tabla 2). Si la micobacteria aislada no pertenece a este complejo, la identificación definitiva resulta más compleja e incluye la realización de pruebas bioquímicas poco habituales3,26, por lo que en general se recomienda el envío a centros de referencia de los aislamientos con significación clínica de estos organismos. Recientemente se han desarrollado técnicas que permiten la caracterización de micobacterias mediante el estudio de los lípidos de la pared bacteriana27,28, la electroforesis de proteínas totales29,30, o mediante el empleo de distintas técnicas de genética molecular31-34, si bien estas técnicas no están en la actualidad disponibles para su utilización en la rutina asistencial de la mayoría de los laboratorios.
Complejo Mycobacterium fortuitum
Los primeros aislamientos de micobacterias de crecimiento rápido registrados en la bibliografía datan de finales del siglo pasado y principios de éste, y probablemente varios de ellos se deban a miembros del complejo M. fortuitum2,35, si bien no se realiza ninguna descripción de especie dentro de este complejo hasta 1938, en que se caracteriza M. fortuitum36. Posteriormente se comunicaron nuevas especies dentro de este grupo, dan do lugar a diferentes nombres que originaron no poca confusión, como M. friedmanii, M. abscessus, M. chelonei, M. runyonii, M. borstelense, M. peregrinum, M. chelonae, M. chelonae-like o M. mucogenicum14,35. En conjunto, el complejo M. fortuitum incluye algunas de las especies aisladas más frecuentemente en los laboratorios de microbiología clínica, incluido nuestro país37-42 (tabla 2), si bien no en todos los casos es posible encontrar significación clínica de los aislamientos35,41-43. El hecho de que estos organismos puedan crecer en los medios habituales de cultivo podría dar lugar en algunos casos a que pasaran desapercibidos y pudiesen confundirse con otros organismos, como Nocardia spp., Rhodococcus spp. e incluso Corynebacterium spp.44, en particular si se utilizan para su identificación sistemas comerciales diseñados para su empleo en bacilos grampositivos45, lo que hace incluso potencialmente posible que su número en muestras clínicas pueda estar subvalorado y sea incluso mayor.
Las micobacterias del complejo M. fortuitum son organismos ubicuos que han sido aislados en porcentajes variables de muestras ambientales, en particular de agua y del suelo46, incluyendo muestras relacionadas con el medio hospitalario47,48, a pesar del empleo de desinfectantes en algunas de ellas48. Además del agua y el suelo, los organismos de este complejo han sido aislados también de leche, tejidos animales y vegetales46. El conocimiento de la epidemiología de estos organismos ha mejorado en los últimos tiempos gracias al desarrollo reciente de técnicas de epidemiología molecular, como electroforesis en campo pulsado (PFGE) o random amplified polymorphic polymerase chain reaction (RAPD-PCR). El empleo de estas técnicas ha permitido llevar a cabo una mejor caracterización de los brotes epidemiológicos de infecciones causados por estos organismos49-51, facilitando la determinación de la fuente ambiental de las infecciones en algunos casos47,49, e incluso la detección de seudoepidemias debidas a la contaminación de los medios de cultivo51,52.
Clínicamente, casi todos los casos de infección causada por micobacterias de este complejo se deben a tres especies, M. fortuitum, M. chelonae y M. abscessus, de las cuales se han descrito casos prácticamente en todo el mundo46, si bien las otras especies del complejo pueden también causar enfermedad en humanos24,53-57. El espectro de síndromes clínicos causados por estas especies es muy amplio, abarcando desde cuadros particularmente graves, como infecciones respiratorias, en la mayoría de los casos sin enfermedad cavitada18,40,58-62, endocarditis18,63,64 u osteomielitis18,43,65-67 hasta infecciones relativamente leves, como es el caso de ciertos cuadros de infección localizada de la piel y partes blandas18,40,64,68-70.
La enfermedad respiratoria suele aparecer como un cuadro de infección respiratoria crónica con radiología de afectación multilobar, siendo rara la enfermedad cavitada debida a estos organismos58. El cuadro suele aparecer en pacientes con factores de riesgo, como bronquiectasias, achalasia, cáncer, antecedentes de tuberculosis pulmonar tratada, etc.18,40,58-62. Es importante resaltar que estos organismos, como se comenta más adelante, son resistentes a los fármacos antituberculosos habituales, por lo que estos cuadros no deberán tratarse con estos medicamentos sino con aquellos frente a los cuales la bacteria sea sensible.
En el caso de la endocarditis y las osteomielitis, los casos descritos se han asociado con frecuencia con pacientes poseedores de algún tipo de cuerpo extraño, como válvulas cardíacas protésicas18,63,64 o pacientes con traumatismos, tanto heridas quirúrgicas como lesiones traumáticas, en el caso de muchos de los cuadros de osteomielitis65-67. Algunos de estos cuadros, en particular los de endocarditis, pueden ser extremadamente graves, con una mortalidad del 100% en algunas series a pesar de un tratamiento mixto médico-quirúrgico18.
Son característicos de este complejo los cuadros de infección de partes blandas y tejido celular subcutáneo secundarios a inyecciones o traumatismos, que suelen aparecer semanas o meses después de la lesión, en algunos casos de forma epidémica, teniendo posteriormente una evolución tórpida18,71,72. Otro cuadro clínico característico lo constituyen las infecciones de herida quirúrgica relacionadas con cirugía cardíaca18,73, cirugía plástica18,74,75 u otros procedimientos quirúrgicos18. En estos casos, los síntomas son similares al caso anterior y aparecen tras un período de incubación de 2-8 semanas, pudiendo aparecer incluso fiebre si la superficie afectada es de gran tamaño. En algunos de estos casos se ha demostrado la contaminación de soluciones desinfectantes como foco de infección76. En otros casos, el único factor de riesgo de los enfermos parecía ser la realización de técnicas cosméticas (depilación con cera fría), si bien no pudo conseguirse el aislamiento del organismo a partir del producto empleado para la realización de dicha técnica. La mayoría de estos cuadros suelen responder bien a un tratamiento con antibióticos frente a los que la bacteria sea sensible in vitro, durante un tiempo suficiente (en la mayoría de los casos se recomiendan varias semanas), siendo necesaria en algunos casos la realización de procedimientos quirúrgicos que incluyan desbridamiento de la lesión18,71-75.
Otros dos cuadros clínicos ampliamente documentados causados por estos organismos son las infecciones relacionadas con catéteres y la infección diseminada. En el primer caso, los catéteres pueden ser vasculares, dando entonces lugar a bacteriemia o a infección del túnel del catéter43,68,77-79, o de otra localización, como es el caso de los catéteres de Tenckhoff, que ocasionan cuadros de peritonitis en pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria68,80-82, o catéteres epidurales que causan cuadros de meningitis subaguda con una sintomatología leve83. En el segundo caso, la infección diseminada causada por estos organismos es un síndrome que rara vez aparece causado por otra micobacteria. Se caracteriza por la presencia de lesiones nodulares múltiples no contiguas, generalmente en las extremidades, sin ninguna otra sintomatología, si bien puede aparecer fiebre y detectarse bacteriemia, aunque rara vez se afectan otros órganos18,40,43,84-87. En pacientes con inmunodepresión secundaria a tratamiento corticoideo o sin ningún defecto inmunológico evidente, el pronóstico suele ser bueno con tratamiento, mientras que en pacientes con inmunodepresión celular severa o neoplasias vasculares la mortalidad puede ser muy elevada84. Estos cuadros suelen deberse a M. chelonae o a M. abscessus, y sólo raramente a M. fortuitum.
Otras infecciones causadas por estos organismos incluyen cuadros de meningitis no relacionada con catéteres18, hepatitis18, artritis88, infecciones oculares18,89,90, linfadenitis18,40,91, otitis media y mastoiditis92, infección urinaria40,43,93, infección de los cables de marcapasos94, tenosinovitis95 e infección pleural40. Es de destacar el hecho de que la mayoría de las infecciones aparecen en pacientes con algún tipo de enfermedad subyacente o factor de riesgo añadido, en particular la administración de corticoides en el caso de la infección por M. chelonae46,65,84.
Histopatológicamente18,70, las biopsias de las lesiones se caracterizan por la existencia de abundante reacción inflamatoria aguda de polimorfonucleares, a menudo formando microabscesos, asociada con frecuencia con áreas de inflamación granulomatosa. Suele existir necrosis, si bien es rara la caseificación. Es habitual la aparición de células gigantes de cuerpo extraño y/o células tipo Langhans. Es importante reseñar que sólo en un tercio de los casos se llegan a visualizar bacilos ácido-alcohol resistentes. Los diferentes protocolos de tratamiento de las infecciones causadas por los miembros del complejo M. fortuitum están basados en los patrones de sensibilidad in vitro de dichos organismos. En este sentido, hay que destacar el hecho de que estas bacterias son resistentes a los fármacos que se suelen utilizar en el tratamiento de la tuberculosis, por lo que se requiere el empleo de otros antibióticos usados habitualmente para tratar infecciones causadas por otros microorganismos18,96. Además, el hecho de que los patrones de susceptibilidad entre las cepas puedan cambiar hace obligado el estudio individualizado de cada caso. En general, las nuevas 4-fluoroquinolonas tienen una buena actividad frente a M. fortuitum, M. peregrinum y M. mucogenicum, pero mala frente a M. chelonae y M. abscessus97,98. Por el contrario, los nuevos macrólidos muestran una excelente actividad frente a M. chelonae, M. abscessus, M. mucogenicum y M. peregrinum, pero menor frente a M. fortuitum98, siendo los miembros más activos de esta familia de antibióticos claritromicina, azitromicina y roxitromicina. La primera ha sido ampliamente utilizada para tratar infecciones causadas por estos organismos70,99,100, en algunos casos como parte de regímenes de poliantibioterapia101, si bien es de destacar la posibilidad de desarrollo de resistencias in vivo a claritromicina cuando se ha usado como monoterapia en infección diseminada por M. chelonae87. Amicacina tiene una actividad prácticamente uniforme frente a todos los miembros del grupo102, mientras que pueden existir abundantes cepas resistentes a tetraciclinas y cefoxitina en algunos estudios, si bien en otros han sido activos frente a las infecciones causadas por estos organismos96,99. Otros antibióticos con actividad frente a algunos de estos organismos incluyen imipenem, sulfamidas y tobramicina100, así como nuevos antibióticos en desarrollo97,103. Uno de los grandes problemas con que se encuentran los laboratorios a la hora de estudiar la sensibilidad de estas cepas es la falta de estandarización de las técnicas, aunque en la actualidad se están llevando a cabo esfuerzos para conseguir una técnica válida (probablemente la microdilución en caldo) y unos criterios de interpretación uniformes a la hora de llevar a cabo estos estudios104.
Otras micobacterias de crecimiento rápido
Las micobacterias de crecimiento rápido no pertenecientes al complejo M. fortuitum se consideran habitualmente como organismos ambientales, cuyo potencial patógeno para humanos es mínimo, aunque algunas de ellas han sido descritas a partir de aislamientos de muestras clínicas7,10,13,15. Sin embargo, en los últimos años se han comunicado casos de infección causada por estos organismos, por lo que su importancia podría estar aumentando, a la par que el número de enfermos potencialmente infectables por estas micobacterias.
La especie de micobacteria de crecimiento rápido implicada con mayor frecuencia en patología humana, excluyendo el complejo M. fortuitum, es M. smegmatis. Descrita poco después que M. tuberculosis105, fue considerada tradicionalmente como no patógena para humanos hasta mediados de la década de los ochenta, cuando se describieron los primeros casos de infección causados por este organismo106,107. Desde entonces quedó establecido claramente como patógeno humano, habiendo sido descrito como agente causante de enfermedad pulmonar y/o pleural106-108, bacteriemia relacionada con cateter107,109, infecciones de piel y partes blandas107,110, endocarditis107, osteomielitis107,110, linfadenitis107 e infección diseminada en un paciente con déficit congénito de receptor de interferón *111. Todos estos síndromes se manifiestan de forma muy similar a los ya descritos para los miembros del complejo M. fortuitum, habiéndose podido confundir la bacteria con una de aquellas en algunos casos107, si bien la negatividad de la reacción de arilsulfatasa de 3 días es claramente distintiva, a pesar de posibles similitudes en las características fenotípicas de las colonias, así como en otras pruebas bioquímicas107. La sensibilidad antimicrobiana de las cepas implicadas en la infección humana es bastante uniforme107-111, siendo resistentes a isoniazida, rifampicina y macrólidos, y sensibles a etambutol, aminoglucósidos, 4-fluoroquinolonas, tetraciclinas, cotrimoxazol e imipenem. La actividad de cefoxitina y cefmetazol es variable107-111. Las pautas de tratamiento siguen en general los resultados de los estudios de sensibilidad in vitro, de la misma forma que para el complejo M. fortuitum. Sólo 2 pacientes han fallecido por enfermedad atribuible a M. smegmatis107,111.
La implicación como patógenos de otras micobacterias de crecimiento rápido, fundamentalmente especies productoras de pigmento, se reduce a la aparición esporádica de casos aislados. Así, M. aurum ha sido descrita como agente causante de bacteriemia relacionada con catéter en un paciente con un linfoma no hodgkiniano112. La bacteriemia relacionada con catéter ha sido descrita también por M. neoaurum112-115, un organismo muy similar al anterior, por lo que su caracterización debería hacerse en centros de referencia con experiencia en la identificación de dichas micobacterias. M. thermoresistible es otra especie de micobacteria pigmentada de crecimiento rápido que se caracteriza por su capacidad de crecer a 52 °C116, y ha sido descrita como causante de infección pulmonar117,118 e infección de piel y partes blandas en relación con cirugía previa119,120. M. vaccae es una especie de micobacteria de crecimiento rápido utilizada en diversos estudios para la obtención de vacunas frente a M. tuberculosis121. Considerada previamente como no patógena, ha sido descrita como causante de infección cutánea y pulmonar122. M. flavescens ha sido clasificado como de crecimiento lento35 o de crecimiento rápido123 debido a que su velocidad de crecimiento es, en realidad, intermedia entre ambos grupos35. Esta especie ha sido considerada como responsable de infecciones pulmonares123, pleurales123,124, queratitis90, absceso de glúteo postinyección125 e infección diseminada126. M. novocastrense ha sido descrita a partir de un cultivo obtenido de una biopsia de una lesión granulomatosa cutánea15, si bien los datos clínicos son muy escasos. Existen así mismo comunicaciones de casos debidos a micobacterias que no llegaron a caracterizarse completamente en cuanto a la especie o en los que su identificación no correspondía con ninguna de las especies conocidas en ese momento127-129. Estos artículos describen bacteriemias128,129 y un caso de absceso subcutáneo127. Debido a que los casos comunicados son en su mayoría anecdóticos, no se puede hablar de unas pautas de tratamiento comunes para ellos, y se han empleado diferentes aproximaciones terapéuticas, incluyendo la cirugía112-129.
Mycobacterium marinum
M. marinum es una especie de micobacteria que característicamente crece de forma óptima a 30 °C, en muchas ocasiones dentro de los márgenes de tiempo considerados para definir la especie como micobacteria de crecimiento rápido, aunque si el cultivo se realiza a 37 °C podría aparecer como especie de crecimiento lento. Este hecho hace que dicha especie pueda ser incluida tanto entre las micobacterias de crecimiento rápido como entre las de crecimiento lento, dependiendo de la fuente consultada26,43,130. La identificación de este organismo se realiza en función de la característica anteriormente descrita, su fotocromogenicidad, y unas pruebas bioquímicas relativamente sencillas130. El característico cuadro clínico producido por esta micobacteria35 representa una ayuda adicional para la identificación.
M. marinum causa el denominado granuloma de las piscinas o de los acuarios, debido al antecedente epidemiológico de contacto con agua contaminada, bien en piscinas o en acuarios, desde donde la micobacteria penetra a través de soluciones de continuidad de la piel131. Una vez en el organismo, esta bacteria causa un cuadro definido por una lesión granulomatosa de curso indolente que puede acabar fistulizándose. La lesión aparece en el punto donde penetró la bacteria, si bien pueden existir en algunos casos lesiones múltiples, habitualmente de disposición esporotricoide132,133. Histopatológicamente, la lesión está constituida por un infiltrado de linfocitos, polimorfonucleares e histiocitos en la dermis. El tratamiento se realizará mediante la exéresis quirúrgica de la lesión en algunos casos, o bien con el empleo de diversas pautas antibióticas, pudiendo utilizarse tanto antituberculosos clásicos, como rifampicina o etambutol, como otros antibióticos, como minociclina, tetraciclina, cotrimoxazol o, más recientemente, levofloxacino o claritromicina132-135. No son infrecuentes los casos de curación espontánea. M. marinum se ha asociado también a otros cuadros clínicos, como infecciones osteoarticulares136,137 o diseminadas138,139, si bien se trata de casos mucho más infrecuentes que la característica infección cutánea.
Conclusiones
Las micobacterias de crecimiento rápido son organismos conocidos ya desde el siglo pasado y tradicionalmente se han considerado bacterias ambientales de reducido poder patógeno para los humanos. Sin embargo, y aunque la mayoría de los organismos de este grupo siguen siendo bacterias sin implicación ninguna en patología humana, se ha reconocido el poder patógeno claro de algunos miembros de este grupo (el complejo M. fortuitum, M. marinum), y cada vez es mayor el número de descripciones de casos causados por otras micobacterias de crecimiento rápido distintas del complejo M. fortuitum (tabla 3), sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Las implicaciones del reconocimiento del poder patógeno de estas bacterias (epidemiológicas, clínicas y terapéuticas) obligan a realizar una valoración individualizada de cada uno de los aislamientos de estos organismos en relación con las características del paciente y de su enfermedad, con el objetivo de determinar su papel real en el cuadro clínico del enfermo y establecer el tratamiento más adecuado en el caso de confirmarse dicho papel. Asimismo, los microbiólogos deben intentar realizar la mejor caracterización posible de aquellos aislamientos potencialmente significativos, incluyendo la realización de estudios de sensibilidad, necesarios en muchos casos para un correcto tratamiento de los enfermos, si bien en este sentido la ausencia de una adecuada estandarización de dichos estudios resulta una dificultad añadida a las que en ocasiones se presentan durante la identificación de dichos aislamientos.
Addendum
Desde el envío de la presente Revisión se han descrito nuevas especies de crecimiento rápido implicadas en patología humana: M. wolinskyi140, M. goodii140 y M. septicum141.
