Fundamento: La anfotericina B es el fármaco de elección para las infecciones fúngicas sistémicas o invasoras, pero su empleo está limitado en muchas ocasiones por su nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas de la anfotericina B intentan reducir este riesgo, pero no es bien conocido si estos fármacos evitan también el empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientes con elevado riesgo de desarrollarla, como los recién nacidos o los pacientes tratados con ciclosporina A.
Método: Se realizó un análisis retrospectivo de los datos epidemiológicos, clínicos y analíticos recogidos en las historias clínicas de los pacientes con insuficiencia renal previa o con un alto riesgo de nefrotoxicidad que habían sido tratados con anfotericina B liposomal en nuestro hospital entre enero de 1991 a enero de 1997.
Resultados: Se analizaron 23 pacientes (15 varones y 8 mujeres; edad media 38 años) que cumplían los criterios establecidos. Todos ellos padecían inmunodepresión grave de base. En 12 pacientes se había utilizado previamente anfotericina B convencional, que tuvo que ser retirada por insuficiencia renal. Los 11 restantes recibían ciclosporina A (9 casos) o tenían un riesgo elevado de padecer nefrotoxicidad por su enfermedad o situación de base (2 casos). No se observó deterioro de la función renal atribuible a la anfotericina B liposomal en ningún paciente. En cinco de los 12 pacientes que habían sufrido un deterioro de la función renal por el uso previo de anfotericina B convencional y que lograron sobrevivir más de una semana tras el cambio de tratamiento, se observó que la función renal se recuperaba hasta alcanzar las cifras de creatinina basales.
Conclusiones: Nuestros datos sugieren que la anfotericina B liposomal puede ser usada de forma segura en el paciente inmunocomprometido con infección fúngica que presente insuficiencia renal o un elevado riesgo de padecerla.
Background: Amphotericin B is the medication of choice in systemic or invasive fungal infections, but its use often is limited by nephrotoxicity. Lipid formulations of amphotericin B have reduced this risk, but it is not known if these medications also prevent the deterioration of kidney function in patients with previous kidney failure or at risk of kidney failure, such as newborns and patients treated with cyclosporine A.
Method: A retrospective analysis was made of epidemiological, clinical and analytic data collected from the clinical histories of patients with previous renal failure or at high risk of nephrotoxicity who were treated with liposomal amphotericin B at our hospital between January 1991 and January 1997.
Results: An analysis was made of 23 patients (15 men and 8 women, mean age 38 years) who met established criteria. All had severe immunosuppression. Twelve patients had been treated previously with conventional amphotericin B, but treatment was interrupted for kidney failure. The other 11 patients in the group received cyclosporine A (9 cases) or were at risk of nephrotoxicity because of their underlying disease or situation (2 cases). No deterioration of kidney function due to liposomal amphotericin B was observed in any patient. In 5 of the 12 patients who had deterioration of kidney function as a result of previous use of conventional amphotericin B and lived more than one week after changing treatment, it was observed that kidney function recovered and baseline creatinine levels were reached.
Conclusions: Our findings suggest that liposomal amphotericin B can be used safely in immunocompromised patients with fungal infection who have failure or high risk of kidney failure.
Introducción
La anfotericina B (AnfB) es el fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas o invasoras. Sin embargo, su uso está limitado en muchas ocasiones por la aparición de diferentes efectos secundarios, especialmente por su nefrotoxicidad1,2.
Para obviar estos efectos secundarios se han desarrollado formulaciones lipídicas de la AnfB que intentan eliminar la toxicidad y mejorar su actividad antifúngica3,4. Entre estos nuevos compuestos lipídicos, la anfotericina B liposomal (AnfB-LP) se ha usado por su escasa nefrotoxicidad5, pero sería importante conocer si este fármaco puede ser empleado con seguridad en pacientes con elevado riesgo de nefrotoxicidad, como aquellos con insuficiencia renal previa, los que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos o en receptores de trasplantes tratados con ciclosporina A.
Por este motivo, hemos realizado un análisis retrospectivo del uso de AnfB-LP en pacientes con un elevado riesgo de nefrotoxicidad, a fin de valorar cuál es el efecto de la AnfB-LP sobre la función renal en estos casos.
Pacientes y métodos
Se analizaron retrospectivamente las historias clínicas de pacientes ingresados en diferentes servicios del Hospital 12 de Octubre de Madrid, que habían recibido tratamiento con AnfB-LP (Ambisome®, Laboratorios Nextar, San Dimas, EE.UU.) y tenían un elevado riesgo de nefrotoxicidad definido como: a) la existencia de insuficiencia renal (creatinina sérica >= 1,5 mg/dl) por el uso previo de AnfB convencional como único factor de riesgo; b) el tratamiento simultáneo con ciclosporina A en receptores de trasplantes, o c) la presencia de una enfermedad o situación de base (p. ej., riñón inmaduro del niño prematuro) que predisponga a la insuficiencia renal. El estudio se realizó durante un período de 6 años, entre enero de 1991 y 1997.
Para evaluar retrospectivamente las historias de los pacientes se empleó un protocolo que constaba de los siguientes datos: demográficos, enfermedad de base, creatinina sérica antes del uso de AnfB-LP, tipo de infección fúngica y método diagnóstico, tratamiento antifúngico inicial y razones por las que se había cambiado a AnfB-LP si éste no era el inicial, dosis total acumulada de AnfB-LP, duración del tratamiento, efectos adversos durante su uso y evaluación clínica del paciente al final del tratamiento con AnfB-LP. En caso de trasplantes de órganos, se recogieron las concentraciones medias de ciclosporina A durante su uso concomitante con AnfB-LP, así como las de creatinina sérica durante ese mismo período.
Se consideró que existía una micosis sistémica o invasora segura si existía fungemia y/o se constataba la presencia de invasión tisular por un hongo. Se consideró que la presencia de micosis invasora era sólo probable cuando el cuadro clínico era indicativo y se aislaba un hongo en un exudado, sin evidencia histológica de invasión tisular.
La evaluación clínica se realizó mediante la respuesta clínica, definiéndose como curación cuando existía resolución completa de todos los signos y síntomas previos al tratamiento, y como fallo cuando no había evidencia de cambios en los signos y síntomas previos al tratamiento. En caso de fallecimiento del paciente se valoró si éste estaba relacionado con la infección fúngica, o, por el contrario, estaba más relacionado con su enfermedad o condición de base.
Resultados
Durante el período analizado se pudieron evaluar las historias de 23 pacientes que habían recibido tratamiento con AnfB-LP y tenían un elevado riesgo de nefrotoxicidad por: a) presencia de insuficiencia renal por el uso previo de AnfB convencional (12 pacientes); b) tratamiento simultáneo con ciclosporina A en receptores de trasplante (9 pacientes), o c) enfermedad o situación de base (2 pacientes). Se analizaron 15 varones y 8 mujeres, con edades comprendidas entre 4 y 67 años (media, 38 años).
Todos los pacientes estaban inmunodeprimidos: trasplante de órgano sólido (n = 9); neoplasias hematológicas (n = 4); tumores de órganos sólidos (n = 3); autotrasplante de médula ósea (n = 2); grandes prematuros (n = 4); uso crónico de esteroides (n = 1). El diagnóstico de infección fúngica invasora se consideró seguro en 21 casos (11 de candidiasis sistémica, 5 de aspergilosis sistémica y 5 de mucormicosis) y probable sólo en dos.
El tratamiento inicial instaurado en estos 23 pacientes fue AnfB convencional en 12 casos (52%), AnfB-LP en 9 casos (39%) y fluconazol en 2 casos (9%). La dosis acumulada de AnfB-LP recibida por los pacientes osciló entre 54 y 3.100 mg (mediana 2.000 mg). La dosis mediana diaria fue de 3 mg/kg, oscilando entre 2-8 mg/kg. La dosis de 8 mg/kg se empleó en un niño con aspergilosis cerebral que evolucionó favorablemente. La mediana de duración del tratamiento fue de 24 días (límites 2-171 días). Ninguno de los pacientes presentó efectos secundarios (fiebre, hipotensión, etc.) durante la infusión de AnfB-LP, a pesar de que ninguno de ellos recibió premedicación.
En los 12 pacientes en los que se comenzó el tratamiento con AnfB convencional hubo necesidad de sustituirla por AnfB-LP debido al empeoramiento progresivo de la función renal. Las causas por las que se utilizó AnfB-LP como primera elección en 9 pacientes fueron: insuficiencia renal previa (n = 3), riñón inmaduro de los grandes prematuros (n = 4) y trasplante renal (n = 2). En los 2 pacientes tratados inicialmente con fluconazol, éste se cambió por AnfB-LP por mala respuesta clínica y microbiológica.
Siete de los 12 pacientes tratados con AnfB-LP que habían desarrollado previamente nefrotoxicidad por AnfB convencional fallecieron durante la primera semana de tratamiento con AnfB-LP, por lo que no son evaluados. No se observó empeoramiento de la función renal en estos 7 pacientes durante los escasos días en que recibieron tratamiento con AnfB-LP, ni la muerte estuvo relacionada con ningún efecto secundario atribuible a este fármaco. Todos ellos fallecieron por infección fúngica no controlada (5 por aspergilosis y 2 por mucormicosis). En los 5 restantes se compararon las concentraciones de creatinina sérica a la semana de haberse instaurado el tratamiento con AnfB convencional y a la semana de instaurado el tratamiento con AnfB-LP (fig. 1). Como puede apreciarse en la figura, se observó una recuperación de la función renal, volviendo las concentraciones de creatinina a las que tenían los pacientes antes del inicio de tratamiento con AnfB convencional. La diferencia entre las cifras de creatinina antes y después del uso de AnfB-LP fue estadísticamente significativa (p < 0,05).
Es de resaltar la ausencia de nefrotoxicidad en los 9 pacientes trasplantados tratados simultáneamente con ciclosporina A, a pesar de que dos de ellos habían recibido un trasplante renal. Un paciente desarrolló una ligera hipopotasemia de fácil control y otro presentó acidosis tubular persistente, si bien cabe señalar que este paciente se encontraba en situación crítica y recibía a la vez otros fármacos potencialmente nefrotóxicos.
Sólo se produjo un aumento discreto y pasajero de la creatinina sérica basal en un paciente (4,3%) no trasplantado, coincidiendo con el desarrollo de shock séptico y con el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos; el paciente recuperó la función renal tras superar este estado sin que se suspendiera en ningún momento el tratamiento con AnfB-LP, que fue mantenida posteriormente durante largo tiempo sin problemas.
Sólo se conoce la evolución clínica de 22 de estos pacientes: 12 de ellos curaron y 10 fallecieron (45%). La muerte estuvo supuestamente relacionada con la infección fúngica en la mitad de estos casos.
Discusión
Un primer aspecto que podría destacarse de nuestros resultados es que las indicaciones para el uso de AnfB-LP en nuestro hospital fueron adecuadas, ya que se reservó su empleo para pacientes inmunocomprometidos con infección fúngica invasora. Sin embargo, no siempre existe consenso en los planteamientos terapéuticos; esta circunstancia dificulta la valoración de la idoneidad de los tratamientos6.
De nuestros resultados parece deducirse que la AnfB-LP puede ser usada con seguridad en cada una de estas situaciones. Como se ha descrito en otros trabajos7, observamos una recuperación de la función renal durante el empleo de AnfB-LP en aquellos pacientes que habían desarrollado nefrotoxicidad por el uso previo de AnfB convencional. Nuestros datos, si bien limitados por el escaso número de pacientes incluidos, no parecen señalar que exista mayor riesgo de nefrotoxicidad en receptores de trasplantes de órganos que reciben AnfB-LP y ciclosporina A. De todos modos, se aconseja monitorizar estrechamente las concentraciones séricas de ciclosporina A, ya que en un estudio se demostró que aumentaban con el uso concomitante con AnfB-LP, lo que pudiera favorecer el desarrollo de nefrotoxicidad por ciclosporina A8,9.
Nuestros datos sugieren que la AnfB-LP puede ser usada con seguridad en pacientes inmunodeprimidos incluso aunque exista toxicidad renal o riesgo de padecerla. Sólo uno de nuestros pacientes desarrolló insuficiencia renal, que fue transitoria. La buena tolerancia a la AnfB-LP en estos casos queda ejemplificada por dos de nuestros pacientes, que llegaron a recibir más de 20 g de AnfB-LP sin manifestar ningún efecto secundario ni desarrollar nefrotoxicidad. Es de destacar la buena tolerancia alcanzada, en éste y otros estudios, en niños prematuros10,11.
La escasa nefrotoxicidad de la AnfB-LP se debe a que ésta se acumula sobre todo en órganos del sistema reticuloendotelial ricos en macrófagos, como el hígado, bazo y pulmones y menos en el riñón12. Cuando se comparó en pacientes inmunodeprimidos la nefrotoxicidad de la AnfB convencional con la de la AnfB-LP se observó que la de esta última estaba relacionada con el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, ya que los pacientes que no recibían este tipo de fármacos no presentaron en ningún caso nefrotoxicidad; sin embargo, la nefrotoxicidad de la AnfB era independiente de la presencia o ausencia de fármacos concomitantes nefrotóxicos7.
Nuestro trabajo adolece de defectos de diseño, el fundamental de los cuales es su carácter retrospectivo y el escaso número de pacientes analizados. A pesar de estas limitaciones, nuestros datos sugieren que la AnfB-LP puede ser usada de forma segura en enfermos inmunodeprimidos, incluso en aquellos que tienen un riesgo elevado de desarrollar nefrotoxicidad.
Agradecimiento
Deseamos expresar nuestro agradecimiento al Dr. F. Gutiérrez Rodero por sus aportaciones y colaboración en la corrección del manuscrito.
