Caso clínico
Mujer de 44 años sin antecedentes de interés, que presentaba un síndrome febril de 6-7 años de evolución: episodios de 2-3 días de fiebre elevada, autolimitada y sin focalidad, cada 1-2 meses. Asimismo, refería poliartritis asimétrica y migratoria de grandes articulaciones que comenzó 6 años antes y duró 3 años. Se efectuó estudio ambulatorio sin llegarse a un diagnóstico. Consultó por un cuadro progresivo de 6-7 meses de evolución de contracciones involuntarias de hemicara izquierda (2-3 episodios/semana de 1-5 h de duración) que afectaban fundamentalmente a los músculos peribucales y contracción tónica mandibular ocasional, de unos segundos de duración. De forma intermitente, presentaba episodios de pérdida de memoria de fijación, pérdida del sentido de realidad y cierta desconexión con el medio. El estudio inicial ambulatorio descartó una enfermedad orgánica, y los estudios complementarios, tomografía computarizada (TC) craneal, electromiograma (EMG) y electroencefalograma (EEG) fueron normales. Se prescribió tratamiento con benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. Las contracciones aumentaron en frecuencia e intensidad, y se añadió bradipsiquia con bradilalia, bradicinesia y adinamia; así mismo en las dos últimas semanas presentaba movimientos anormales de la cabeza, rigidez en hombro y miembro superior derecho, y aumento importante de la somnolencia, motivos por los que fue remitida. La paciente no presentaba ninguna otra clínica por sistemas o aparatos.
En la exploración realizada en el momento del ingreso presentaba desorientación temporoespacial, adinamia, habla disártrica, muy lenta y de tono bajo. Las pupilas eran isocóricas y normorreactivas, y existía limitación de la mirada vertical y para la convergencia. El fondo de ojo era normal y los signos meníngeos negativos. La fuerza, tono muscular y sensibilidad eran normales, y los reflejos osteotendinosos eran vivos con aumento del área reflexógena en las cuatro extremidades y dudoso signo Babinski derecho. En la exploración cerebelosa no se apreció dismetría, aunque presentaba movimientos lentos. La exploración cardiopulmonar y abdominal no puso de manifiesto anormalidades.
La analítica realizada, que incluía bioquímica básica, hepática, metabolismo del hierro, determinación de ácido fólico, vitamina B12, cobre en sangre y orina, ceruloplasmina, T3, T4 libre y TSH, ANA, anticuerpos anti-ADN, anticuerpos antifosfolípidos, serología reumática y fracciones del complemento fueron normales o negativos. La serología frente a Borrelia, Rickettsia, lúes, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple, virus de la varicela zoster, virus de la inmunodeficiencia humana, picornavirus, Coxsackie virus, virus de parotiditis y sarampión fueron negativas. El EMG confirmó la existencia de mioclonías faciales. El EEG, eco-Doppler, arteriografía cerebral y TC craneal fueron normales. La resonancia magnética (RM) cerebral mostró una lesión hiperintensa en T2 en los ganglios basales derechos (fig. 1). Se realizó una biopsia estereotáxica cerebral. En la microscopia óptica se observó una marcada desestructuración con abundantes astrocitos reactivos y presencia de macrófagos con distribución preferentemente perivascular, en cuyo citoplasma se observaban abundantes granulaciones PAS positivas; junto a éstas se visualizaban otras formas alargadas de apariencia baciliforme (fig. 2). El diagnóstico anatomopatológico final fue de enfermedad de Whipple cerebral. Se realizó una endoscopia oral con toma de biopsia gástrica y duodenal, cuyo estudio anatomopatológico puso de manifiesto una gastritis crónica atrófica y mucosa intestinal sin alteraciones.
Evolución
Se instauró tratamiento antimicrobiano por vía oral con 4 g de ampicilina y 2 g de cloramfenicol mejorando progresivamente. Con posterioridad la paciente ha seguido tratamiento con 160/800 mg de trimetoprim-sulfametoxazol oral cada 8 horas durante 3 años, hasta completar 8 años de tratamiento. Éste se ha suspendido tras presentar la paciente leucopenia mantenida y comprobarse por RM la presencia de una lesión residual en los ganglios basales que no realzaba con gadolinio. Han desaparecido los movimientos anormales, la espasticidad y las alteraciones de la memoria, realizando con normalidad las actividades de la vida cotidiana. Actualmente se encuentra sin tratamiento desde hace 18 meses, sin modificación en la clínica o en las pruebas de imagen.
Comentario final
La enfermedad de Whipple es una enfermedad crónica y multisistémica producida por Tropheryma whippelii: bacilo grampositivo de 0,2 * 2 micras de la familia de los Actinomicetos, y que aún no ha sido cultivado in vitro1. Suele afectar preferentemente al tracto gastrointestinal y manifestarse con síntomas sistémicos (fiebre intermitente, artralgias y/o artritis de grandes articulaciones) y/o síntomas gastrointestinales inespecíficos (diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso)2.
Los síntomas neurológicos ocurren en el 10% de los casos2,3. Pueden presentarse en el inicio de la enfermedad junto con síntomas gastrointestinales, de forma aislada sin afectación intestinal (como ocurrió en este caso) o como manifestación de recidiva2. Los síntomas neurológicos más frecuentes son demencia, oftalmoplejía supranuclear y mioclonías2,4. Esta tríada se considera característica de la enfermedad y debe hacer sospechar una enfermedad de Whipple aun en pacientes sin otros síntomas de enfermedad3. La miorritmia oculomasticatoria aunque rara, se considera casi patognomónica de la afectación del sistema nervioso central en la enfermedad de Whipple2. Otros síntomas menos frecuentes incluyen: disfunción hipotalámica, convulsiones, ataxia, afasia, disartria, cefaleas, alteración del nivel de conciencia, y otros menos comunes1,2,4. Menos del 5% de los casos se presentan exclusivamente con clínica neurológica, lo que dificulta el diagnóstico, como ocurrió en este caso.
La presencia de clínica gastrointestinal requiere la realización de una endoscopia oral con toma de biopsia intestinal2. Aunque el diagnóstico de la afectación del sistema nervioso central en la enfermedad de Whipple puede realizarse por biopsia intestinal diagnóstica y clínica neurológica compatible, es el estudio anatomopatológico de la biopsia cerebral el que proporciona el diagnóstico de certeza. El análisis del líquido cefalorraquídeo suele ser normal, aunque puede existir pleocitosis, elevación de proteínas y, ocasionalmente, células PAS positivas en el líquido cefalorraquídeo2,4. El EEG suele ser normal o puede demostrar un enlentecimiento difuso inespecífico. La TC craneal puede ser normal, como en el presente caso, aunque en ocasiones revela atrofia cerebral con o sin dilatación ventricular y/o lesiones hipodensas2,4,5. En la RM se observan lesiones hiperintensas en T2 que realzan con la inyección de gadolinio y predominan en los ganglios basales, hipocampo, hipotálamo, cerebelo, etc. La RM es un buen método de seguimiento de actividad de la enfermedad de Whipple ya que la lesión crónica residual no realza con contraste. La biopsia cerebral puede ser falsamente negativa, dada la distribución parcheada y el difícil acceso de algunas lesiones2. Su realización está indicada en casos sin diagnóstico y casos con alta sospecha de enfermedad de Whipple con biopsia intestinal normal (como ocurrió en este caso)6. El tratamiento de la enfermedad de Whipple cerebral se ha realizado con múltiples antimicrobianos, como ampicilina, penicilina, cloramfenicol, estreptomicina, ceftriaxona, cefixima, perfloxacina y cotrimoxazol4. Este último constituye el tratamiento de mantenimiento a dosis de 160/800 mg cada 8-12 h por vía oral durante al menos 1-2 años7. La enfermedad de Whipple sistémica recidiva en el 35% de los casos, y es el sistema nervioso central el lugar más frecuente de recidiva2,7. Ésta es generalmente tardía y la respuesta terapéutica escasa, con una elevada morbilidad y mal pronóstico. El tratamiento inicial de la enfermedad de Whipple sistémica debe incluir antimicrobianos que crucen la barrera hematoencefálica, con objeto de evitar la recidiva neurológica2,4.
