La amiloidosis familiar hereditaria fue reconocida tardíamente, ya que no fue aceptada como entidad nosológica hasta la caracterización bioquímica de la proteína amiloide depositada. Los primeros investigadores de la amiloidosis familiar clasificaban esta enfermedad en función del órgano predominantemente afectado, como amiloidosis neuropática1 o amiloidosis renal2. Costa, al identificar en 1978 una variante de la prealbúmina, actualmente llamada transtirretina, como la proteína presente en la sustancia amiloide de la polineuropatía amiloidótica familiar (PAF) de tipo portugués descrita por Andrade, abrió el camino de la caracterización bioquímica de las diversas formas de amiloidosis hereditarias3. En la última década, gracias a los avances de la biología molecular, se han descrito otras formas de amiloidosis familiar y se han identificado sus proteínas anómalas precursoras y las mutaciones asociadas: amiloidosis renal, hepática y polineuropática en los EE.UU. y Reino Unido, debida a una variante anómala de la apoproteína AI4; amiloidosis corneal y encefálica finlandesa debida a una gelsolina anómala5; amiloidosis renal y hepática por una anomalía de la cadena alfa del fibrinógeno en México y los EE.UU.6; amiloidosis renal británica por una lisozima anómala7; y amiloidosis cerebrovascular con hemorragia cerebral en Islandia y Holanda debida al depósito de una cistatina C atípica8. Además, la descripción de la amiloidosis de tipo AA como complicación de la fiebre mediterránea familiar (FMF), y la identificación de la mutación genética característica de esta enfermedad, descrita por un consorcio internacional de investigadores y publicada en 19979,10 ha completado la nueva clasificación de las amiloidosis familiares hereditarias, basada en la proteína anómala que origina el depósito de amiloide Las amiloidosis familiares son enfermedades de transmisión genética autosómica dominante, excepto la amiloidosis asociada a la FMF, cuya transmisión es recesiva. Debido a una mutación en el gen que codifica la síntesis de una proteína, ésta sufre una anomalía estructural que le confiere una alteración de su solubilidad, y tras pasar al torrente circulatorio se deposita en ciertos órganos y tejidos. Aunque este depósito es progresivo a lo largo de toda la vida, en muchas formas de amiloidosis hereditaria familiar las manifestaciones clínicas de la enfermedad no comienzan hasta la tercera o cuarta década de la vida, o incluso más tardíamente. Su presentación clínica es muy variada, lo que puede dar lugar a problemas diagnósticos. Debido a su heterogeneidad genética y bioquímica, mutaciones diferentes son capaces de producir una misma forma clínica de enfermedad11 y por el contrario una mutación idéntica puede dar lugar a manifestaciones clínicas variables de un individuo a otro12.
Las dos formas de amiloidosis familiares más prevalentes en nuestro entorno son la PAF y la FMF, que se asocia en ocasiones a amiloidosis renal (tabla I).
FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR
La FMF es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que se caracteriza por crisis recurrentes y breves de fiebre, dolor e inflamación de una o varias serosas. La fiebre y el dolor abdominal son los síntomas más frecuentes durante las crisis, aunque también puede haber dolores articulares y torácicos, así como manifestaciones cutáneas. En los períodos intercrisis los pacientes están asintomáticos. La amiloidosis es la complicación más importante de la FMF, y suele ser causa de muerte en los casos en que se presenta.
En 1992 se localizó la alteración genética asociada a la FMF en el brazo corto del cromosoma 1613. En 1997 dos grupos independientes consiguieron clonar y caracterizar el gen de la FMF, denominándolo MEFV9,10. Este gen codifica una proteína que fue denominada «marenostrina» o «pirina» según el equipo investigador. Hasta ahora se han descrito varias mutaciones diferentes en el exón 10 del gen MEFV, siendo las más frecuentes las denominadas M6801, M694V, V726A14.
La patogenia de esta enfermedad sigue siendo confusa y son varias las teorías que se han propuesto para explicar la diversa sintomatología que la acompaña. La marenostrina/pirina, que se expresa casi exclusivamente en los leucocitos neutrófilos, podría causar una activación descontrolada de estas células y su migración a los tejidos serosos15.
Los pacientes con FMF son descendientes de judíos sefarditas, askenazis, armenios, árabes y turcos. En nuestro país se ha identificado en Mallorca un grupo de enfermos entre los descendientes de judíos conversos. En un 30% de ellos se ha identificado un haplotipo genético similar a otros pacientes de otras zonas geográficas16. De manera aislada se han diagnosticado pacientes en Gerona, Toledo, Madrid y ciertas áreas de Andalucía.
La amiloidosis asociada a la FMF se debe al depósito de la proteína amiloide de tipo AA, que es un producto de la degradación de la proteína sérica precursora del amiloide (SAP), un reactante de fase aguda sintetizado por el hígado. El depósito más frecuente e intenso de amiloide se encuentra en los riñones, glándulas adrenales, intestino, bazo e hígado; más raramente se deposita en el pulmón, el tiroides, el corazón y los testículos. La proteína amiloide, de configuración fibrilar, infiltra la capa íntima y la media de las arteriolas, así como el parénquima renal. En el hígado los depósitos de amiloide están limitados a las paredes de la vena porta. En la mayoría de los casos, la amiloidosis se desarrolla antes de los 40 años de edad. La manifestación clínica más frecuente de la amiloidosis asociada a la FMF es la aparición de un síndrome nefrótico, con insuficiencia renal posterior. El síndrome de malabsorción intestinal y la insuficiencia adrenal son poco frecuentes, y a diferencia de otras formas de amiloidosis no se produce una afectación neuropática14. El diagnóstico de la amiloidosis se puede realizar mediante biopsia rectal, renal o de grasa abdominal. Se ha observado que la prevalencia de la amiloidosis asociada a la FMF es diferente en los diversos grupos étnicos, siendo más elevada en judíos del norte de África y de Turquía y más baja en judíos iraquíes, askenazis y árabes. La administración prolongada de colchicina ha disminuido significativamente la incidencia de amiloidosis en los pacientes con FMF17. El pronóstico de la FMF depende de la aparición de amiloidosis. En función de ello, se describen dos fenotipos de la FMF. En el fenotipo I, el más frecuente, las manifestaciones clínicas preceden a la amiloidosis, y por lo general se observa una disminución en el número y la intensidad de las crisis conforme avanza la edad del paciente. En el fenotipo II, la amiloidosis es la primera o única manifestación de la enfermedad. Se ha hallado una correlación entre el genotipo y el fenotipo. En los homocigotos M694V, la FMF se caracteriza por un inicio más temprano, con crisis más frecuentes, un mayor número de articulaciones afectadas, y un riesgo mayor de aparición de amiloidosis. Serán necesarios más estudios para confirmar la correlación entre el genotipo y el fenotipo18.
Hasta hace poco tiempo, el diagnóstico de la FMF se basaba en las manifestaciones clínicas, el origen étnico, la historia familiar y la respuesta a la colchicina. El test de provocación con metaraminol no estaba exento de efectos secundarios19. Actualmente, la clonación del gen MEFV permite disponer de una prueba diagnóstica nueva y fiable para esta enfermedad. Las tres principales mutaciones hasta ahora descritas M6801, M694V, V726A están presentes en la mayoría de los pacientes con FMF. En los casos en que no se consigue identificar la mutación, el diagnóstico se sigue basando en la clínica. Recientemente se ha publicado una nueva propuesta de criterios diagnósticos clínicos, en un intento de mejorar la precisión diagnóstica20. En las primeras crisis agudas de la enfermedad, y en ausencia de antecedentes familiares, es difícil hacer el diagnóstico de la FMF, y a menudo se confunde con un cuadro de abdomen agudo, lo que con frecuencia supone la indicación de laparotomía.
La administración prolongada de colchicina, a dosis de 0,5 mg/30 kg/día, consigue disminuir la frecuencia y la intensidad de las crisis y prevenir la aparición de amiloidosis21,17. No existe ningún fármaco eficaz para el tratamiento sintomático durante las crisis. El trasplante renal debe realizarse cuando existe insuficiencia renal avanzada por amiloidosis. La administración de colchicina en los pacientes trasplantados evita la reaparición de amiloidosis en el injerto17.
POLINEUROPATIA AMILOIDOTICA FAMILIAR
La PAF se debe al depósito extracelular de una variante anómala de la transtirretina (TTR), una proteína plasmática también llamada prealbúmina sintetizada predominantemente en el hígado (aunque también se sintetiza en el plexo coroideo y en la retina), cuya función fisiológica es el transporte de hormonas tiroideas y del complejo formado por la vitamina A (retinol) con su proteína transportadora específica22-24. Aunque la PAF fue descrita inicialmente en varias familias portuguesas, y su foco endémico más importante está en Portugal, también se han descrito variantes de la misma enfermedad en Suecia, Finlandia, Japón, EE.UU., Brasil, y en ciertas áreas del Mediterráneo como Italia, Grecia, Turquía e Israel. En España también hay un foco endémico, localizado en Mallorca25. El defecto genético asociado a esta enfermedad se transmite según un patrón autosómico dominante, y consiste en una mutación del gen que codifica la síntesis de la TTR, localizado en el cromosoma 18. La mutación más frecuente es la que provoca la PAF clásica descrita por Andrade en Portugal (PAF tipo I), y consiste en la sustitución simple de una guanina por una adenina en el gen de la TTR26, lo que provoca la síntesis de una TTR anómala en la que una valina es sustituida por una metionina en la posición 30 de la cadena peptídica (TTR Met30)27. Este cambio estructural confiere a la TTR una especial tendencia a depositarse en forma de amiloide28.
En los últimos años, se han descrito más de 50 mutaciones de la TTR29. Se ha observado que la mayoría de las diferentes variantes anómalas de TTR provocan una forma clínica diferente de PAF, con un curso clínico y una velocidad de progresión específicas, algunas más rápidas y graves y otras más lentas y leves. También se han descrito mutaciones de la TTR no amiloidogénicas, una de las cuales, la TTR Met119, muestra una mayor estabilidad que la TTR normal30, e incluso tiene un papel relativamente «protector», ya que la presencia simultánea de las mutaciones Met30 y Met119 en un mismo paciente se asocia a una enfermedad de progresión más lenta31.
La PAF tipo I se manifiesta como una polineuropatía mixta y progresiva que suele iniciarse en la tercera o cuarta décadas de la vida, aunque hay casos más precoces y también más tardíos. La polineuropatía, inicialmente sensitiva y posteriormente también motora y autonómica, se inicia en extremidades inferiores distales, tiene una evolución ascendente, y más tarde afecta a extremidades superiores, tronco y nervios craneales1,32. En los últimos años se ha caracterizado con más precisión la afectación sistémica de la enfermedad, especialmente la digestiva, cardiocirculatoria, renal y ocular. La alteración digestiva fundamental es la dismotilidad, que inicialmente causa estreñimiento y posteriormente diarrea crónica y malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano. En el miocardio el depósito de amiloide altera relativamente poco la capacidad contráctil, pero da una imagen ecocardiográfica brillante muy llamativa y característica33. En los riñones, el depósito de amiloide puede provocar proteinuria e insuficiencia renal34. En los ojos, además de opacidades en el cuerpo vítreo con relativamente poca repercusión en la agudeza visual35, pueden aparecer hendiduras pupilares, queratoconjuntivitis seca, anomalías de los vasos conjuntivales y glaucoma36.
La enfermedad tiene un curso inexorablemente progresivo, y causa la muerte 7-15 años después del inicio de las manifestaciones clínicas37. La causa de muerte más frecuente es la aparición de complicaciones sépticas en el contexto de un paciente debilitado, malnutrido, hipotenso y cardiópata. En los últimos años se han identificado diversos factores predictivos de la velocidad de progresión y del pronóstico de la enfermedad. Los casos que comienzan clínicamente a una edad más temprana suelen evolucionar más rápidamente. Éste suele ser el caso de los pacientes varones cuya madre se encuentra afectada de la enfermedad (o es portadora sana de la TTR anómala, sin amiloide tisular y sin síntomas)38. Son signos de mal pronóstico vital la edad avanzada, la presencia de cardiomiopatía37 y, muy especialmente, la aparición de malabsorción y malnutrición39.
El único tratamiento eficaz para la PAF es el trasplante hepático (TH). El primer TH en un paciente con PAF, realizado en Suecia en 1990, permitió comprobar que, tras el trasplante, la TTR anómala pasa a ser prácticamente indetectable en sangre y que se detiene la progresión de la enfermedad40, observándose una lenta mejoría sintomática e incluso una progresiva disminución del depósito de amiloide41. En 1993, un simposio internacional, celebrado en Suecia, declaró que el TH es el único tratamiento válido para los pacientes con PAF, y estableció un registro mundial de TH en pacientes con PAF, con base en Huddinge (Suecia). Desde 1990 se han realizado TH en pacientes con PAF en numerosos hospitales en Europa, América, Australia y Japón. En mayo de 1998, el registro mundial contabilizaba casi 300 TH realizados por esta indicación en todo el mundo, de los cuales 35 habían sido realizados en España, la mayoría de ellos en pacientes de origen mallorquín. Los países en los que se habían realizado más trasplantes en pacientes con PAF eran, por este orden, Portugal, Suecia, Francia, España y Estados Unidos. La supervivencia postrasplante de estos pacientes ha demostrado ser similar a la obtenida en otros grupos de pacientes trasplantados por hepatopatías crónicas, alcanzando más de un 70% al año y más de un 60% a los 5 años del TH42.
Recientemente se ha publicado en esta revista una excelente revisión de las indicaciones y resultados del TH en pacientes con PAF43. La experiencia acumulada en estos años ha resuelto muchas de las incógnitas que surgieron cuando se realizaron los primeros TH por PAF44, y han confirmado que el TH no sólo detiene la progresión de la PAF, sino que permite a los pacientes iniciar una lenta y progresiva mejoría de los síntomas digestivos y neuropáticos, aunque es difícil objetivar esta mejoría en pruebas electrofisiológicas45-47. Recientemente se ha descrito la disminución del depósito perineural de amiloide y la regeneración de las fibras de mielina después del TH48. Este hallazgo confirma que la sustancia amiloide depositada no es totalmente insoluble, sino que puede ser catabolizada y eliminada in vivo (y que su acumulación es un proceso dinámico en el que la velocidad de depósito es mayor que la capacidad de eliminación tisular del amiloide). Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado que, tras el TH, la cardiopatía puede continuar progresando y evolucionar a insuficiencia cardíaca y muerte súbita49. Este fenómeno sólo se ha observado en pacientes con formas de PAF diferentes de la PAF tipo I (con variantes de la TTR distintas de la TTR Met30).
Actualmente se considera que el TH debe indicarse en una fase precoz de la enfermedad, cuando los síntomas de la PAF comienzan a limitar la actividad diaria o la calidad de vida del paciente. Hay que evitar hacer el TH en una fase demasiado evolucionada de la enfermedad, porque se asocia una mayor morbimortalidad postrasplante. Además, en los supervivientes la calidad de vida postrasplante seguiría siendo pobre. Por otra parte, los pacientes con PAF tienen un mayor riesgo de hipotensión grave durante el acto quirúrgico del trasplante, porque tienen alterados el reflejo vasomotor y la respuesta a los fármacos vasopresores50. Recientemente se han identificado varios factores asociados a una alta mortalidad postrasplante de los pacientes con PAF: el tiempo de evolución de la enfermedad, la presencia de malabsorción y malnutrición, y la insuficiencia renal pretrasplante39,51.
Una de las novedades más llamativas en los últimos años ha sido la realización del denominado domino liver transplantation (o TH secuencial), que consiste en el aprovechamiento del hígado nativo del paciente con PAF sometido a TH, para trasplantarlo a su vez a otro paciente con hepatopatía crónica. Los hígados de los pacientes con PAF son metabólicamente normales, salvo por la producción de la TTR anómala, y el tiempo de incubación hasta la aparición de amiloidosis (2-3 décadas) puede ser superior a la supervivencia esperable de los hepatópatas receptores de TH con una edad relativamente avanzada (60 años o más). El TH domino contribuye a no empeorar las largas listas de espera para TH, y ha sido ya aceptado en algunos centros de TH, que ya están ofreciendo los hígados de los pacientes con PAF a otros pacientes en lista de espera, previa información de los riesgos potenciales. El registro mundial de TH en pacientes con PAF reporta, en su informe de 1997, 10 casos de trasplante domino realizados (ocho en Portugal y dos en Suecia)42,52, pero esta práctica ya se ha extendido a otros países (Reino Unido o Canadá) sin que se hayan reportado, hasta el momento, efectos nocivos a corto plazo en los receptores de hígados procedentes de pacientes con PAF53,54.
Dado que el TH es un procedimiento muy agresivo, y que no todos los pacientes con PAF pueden beneficiarse de un TH, se han seguido investigando otros posibles tratamientos para la PAF. Recientemente se ha ensayado un procedimiento para extraer de la sangre la TTR anómala y evitar su depósito, mediante hemofiltración a través de microcapilares en cuyas paredes hay anticuerpos específicos que captan la TTRMet30. Aunque esta inmunohemofiltración disminuye transitoriamente la concentración de TTR anómala en sangre, no ha demostrado un efecto beneficioso a corto plazo, sino que por el contrario ha provocado efectos indeseables como la disminución de las concentraciones séricas de hormonas tiroideas y síntomas de hipovitaminosis A, por lo que este tratamiento experimental, inicialmente prometedor, no ha sido aceptado aún para su aplicación generalizada en clínica55,56.
Otra nueva estrategia terapéutica en fase experimental, potencialmente aplicable a otras formas de amiloidosis, es aumentar el catabolismo de la sustancia amiloide ya depositada. Recientemente se ha observado que la administración de 4'-yodo-4'-deoxidoxorrubicina (I-DOX), un derivado del citostático doxorrubicina con una especial afinidad por la sustancia amiloide, acelera la disolución del amiloide tisular en los pacientes con amiloidosis primaria o asociada a mieloma múltiple (amiloidosis de tipo AL), y en algunos casos ha conseguido estabilizar la enfermedad o incluso mejorar los síntomas57. El I-DOX tiene unos efectos tóxicos que limitan su posible utilización. No obstante, podría ser un punto de partida para el diseño de otros fármacos disolutivos del amiloide más tolerables y efectivos. Otra estrategia terapéutica podría basarse en el estudio de la estructura y las características fisicoquímicas de la proteína sérica precursora de amiloide (serum amyloid protein, SAP), que es común a todas las formas de amiloidosis conocidas. Si se hallase un fármaco que impidiese la adhesión de la SAP a las proteínas precursoras específicas de cada forma de amiloidosis, quizá podría conseguirse una profilaxis eficaz de todas las amiloidosis sistémicas. Se ha logrado crear un modelo experimental de amiloidosis en animales de laboratorio58, lo que facilitará la realización de estudios básicos sobre la amiloidogénesis y el ensayo de nuevas estrategias terapéuticas experimentales59.
De momento, los únicos procedimientos para evitar la extensión de la PAF (y de las demás formas de amiloidosis familiares hereditarias) son la realización de estudios familiares para detección de nuevos casos y el consejo genético a los portadores de la enfermedad. Sin embargo, es de esperar que, en un futuro próximo, la completa caracterización bioquímica de las proteínas anómalas precursoras de las amiloidosis familiares permita avanzar en la comprensión del proceso de la amiloidogénesis y establecer estrategias terapéuticas que impidan el depósito de amiloide y el desarrollo de la enfermedad. Además, el descubrimiento de los mecanismos patogénicos de la FMF podría abrir nuevas perspectivas en la investigación de los procesos fisiopatológicos de la inflamación.
