La úlcera péptica es una enfermedad multifactorial causada por un desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos de la mucosa gastroduodenal, en la que destacan por su importancia la infección por Helicobacter pylori, el consumo de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los estados de hipersecreción ácida1,2. La incidencia de la enfermedad se modifica con la edad; antaño era más frecuente en varones (aunque en la actualidad la incidencia parece que es similar en ambos sexos) y es más frecuente en fumadores. No existe consenso unánime sobre el papel del alcohol, los factores genéticos, los factores psicológicos y ciertas enfermedades crónicas1,2. Si se excluyen las úlceras causadas por el consumo de AINE, los estados de hipersecreción ácida y los falsos negativos de las pruebas diagnósticas de la infección por H. pylori, la infección por dicho germen es el factor etiopatogénico principal1,2, de manera que la práctica totalidad de los pacientes con ulcus duodenal3 y la mayoría de los que padecen ulcus gástrico se hallan infectados por dicha bacteria.
De forma reciente, se ha postulado que la prevalencia de la infección por H. pylori podría ser superior en los pacientes con cardiopatía isquémica respecto a controles sin dicha enfermedad4,5, después de ajustar por los factores de riesgo para el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Por tanto, sería previsible que la incidencia de la enfermedad ulcerosa fuera superior en los pacientes con cardiopatía isquémica, al estar infectados por H. pylori con mayor frecuencia4,5 y ser dicha infección el factor etiopatogénico más importante del ulcus péptico1,2. El propósito del presente trabajo es determinar si los pacientes con cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio o ambos) presentan una superior proporción de casos con ulcus péptico, respecto a controles poblacionales sin cardiopatía isquémica, ajustando el efecto por otras variables asociadas al riesgo de padecer úlcera péptica.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población de estudio
Se realizó un estudio de casos y controles, realizado en el Área Básica de Salud (ABS) Dr. Carles Ribas de Barcelona. Dicho centro está en funcionamiento desde hace 10 años, con un total de 36.534 historias clínicas (HC) de atención primaria en el momento de iniciar el estudio. Está caracterizado por una alta frecuentación, una cobertura poblacional importante (la población con HC es superior a la población censada) y un nivel socioeconómico medio-bajo. Estos hechos, unidos a la ausencia de hospitales en las cercanías y a la deficiente red de transporte público del barrio, originan que la mayoría las enfermedades sean atendidas en primera instancia en el ABS, incluida la enfermedad ulcerosa, puesto que los médicos del centro disponen de acceso directo a los métodos diagnósticos de dicha afección.
Casos y controles
Se definió como casos a pacientes con cardiopatía isquémica (angina de pecho, infarto agudo de miocardio o ambos), comprobada mediante prueba de esfuerzo, gammagrafía, coronariografía o curva enzimática, que fueron seleccionados mediante muestreo aleatorio simple del archivo de HC del centro. Se definió como controles a pacientes sin cardiopatía isquémica, seleccionados asimismo mediante muestreo aleatorio simple del archivo de HC. Dichos controles fueron apareados por edad (± 3 años), sexo y consumo de tabaco (en tres categorías: fumadores, no fumadores y ex fumadores), ya que dichas variables son factores confusores o de riesgo para el desarrollo de ulcus péptico1,2.
Cuestionario
Los datos se obtuvieron mediante revisión de todos los documentos de la HC, incluyendo la hoja de problemas, el curso clínico, los informes hospitalarios y las exploraciones complementarias realizadas a los pacientes. Mediante un cuestionario estandarizado, precedido de una prueba piloto con 20 casos para verificar errores del diseño y entrenar a los encuestadores, se recogieron las siguientes variables:
1. Edad (años).
2. Sexo.
3. Consumo de tabaco (fumadores, no fumadores y ex fumadores).
4. Diagnóstico de ulcus péptico (variable de respuesta principal). Se diferenció, asimismo, entre ulcus duodenal, ulcus gástrico o ambos. Sólo se incluyeron los casos con diagnóstico mediante endoscopia, tránsito esofagogastroduodenal o el antecedente de cirugía por ulcus péptico. Se excluyó a los pacientes con ulcus asociado a la ingesta de AINE (incluido el uso de ácido acetilsalicílico [AAS] a dosis antiagregantes) y otros fármacos, al síndrome de Zollinger-Ellison y las situaciones de estrés agudo (quemados, accidentes cerebrovasculares, ingresos en UCI, etc.), incluidos los casos durante la aparición de isquemia miocárdica aguda.
5. Registro en la HC como sujeto sometido a estrés.
6. Diagnóstico en la HC de ansiedad, entre los que se incluía a los pacientes con enfermedades o síndromes psiquiátricos asociados a ansiedad.
7. Registro en la HC como consumidor excesivo de alcohol6: más de 40 g de alcohol puro al día en varones y más de 24 g en mujeres.
8. Diagnóstico en HC de alguna enfermedad crónica asociada1,2 al ulcus péptico: insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, trasplante renal, mastocitosis sistémica, hiperparatiroidismo y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Adicionalmente se recogieron (solamente en los casos) las siguientes variables:
1. Tipo de cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio o ambos).
2. Antecedente previo del ulcus péptico respecto a la cardiopatía isquémica.
3. En caso de respuesta afirmativa al ítem anterior, tiempo (en años) entre la aparición de ambas enfermedades.
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra se calculó mediante el programa GRANMO7, a partir de un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,20 en un contraste bilateral, asumiendo una proporción del 5,6% de la variable de respuesta principal (ulcus péptico) en el grupo de control8, para detectar una diferencia igual o superior al 6% respecto al grupo de estudio (casos), precisándose para ello 310 casos y 310 controles. El análisis se realizó mediante el paquete estadístico SPSS. Las medias fueron comparadas mediante la prueba de la t de Student para datos independientes y las proporciones mediante la prueba de la χ2, aplicando el test exacto de Fisher cuando estaba indicado. Se calcularon las odds ratio (OR), acompañadas de su intervalo de confianza (IC) del 95%. En caso de que los grupos de estudio difirieran en alguna de las variables se procedió a ajustar las OR mediante modelos de regresión logística, utilizando para ello los logaritmos de verosimilitud. Se adoptó un riesgo alfa de 0,05 en todos los casos.
RESULTADOS
Se estudió a un total de 310 casos y 310 controles, con una edad media (desviación estándar [DE]) de 72,7 (8,6) años (límites, 44-98 años) y un 70% de varones. Un total de 96 pacientes tenía ulcus péptico (71 casos con ulcus duodenal, 19 con ulcus gástrico y seis con ambos tipos de ulcus). La comparabilidad de ambos grupos respecto a las variables que pudieran actuar como confusoras o factores de riesgo se detalla en la tabla I, sin haberse hallado diferencias significativas ni tendencias en ninguna las variables estudiadas, excepto en el caso del consumo excesivo de alcohol (mayor proporción en el grupo de control). No obstante, el consumo excesivo de alcohol no se comportó como factor de riesgo para el desarrollo de ulcus péptico (p = 0,2).
Las estimaciones crudas y ajustadas del riesgo de ulcus péptico de los casos respecto a los controles se detallan en la tabla II, acompañadas de las estimaciones respecto al ulcus duodenal y el ulcus gástrico. El modelo se ajustó por la variable consumo excesivo de alcohol, al ser la única en que se objetivó una diferencia estadísticamente significativa entre casos y controles; asimismo se apreció una mejoría del modelo de regresión. Se observa un riesgo superior en los casos (OR, 1,77; IC del 95%: 1,12-2,77), a expensas básicamente del ulcus duodenal, con una OR de 2,22 (IC del 95%: 1,29-3,74), con un riesgo escasamente incrementado en el caso del ulcus gástrico (OR, 1,13, sin significación estadística).
No se hallaron diferencias significativas (p = 0,3) al estratificar respecto al tipo de cardiopatía isquémica; la incidencia de ulcus péptico fue del 14,9% en los pacientes con infarto agudo de miocardio, del 18,9% en los que padecían angina de pecho y del 24,6% en los que tenían ambas afecciones (tabla III).
Al estudiar los pacientes con ulcus péptico y cardiopatía isquémica, se observó que en el 75% de los casos la enfermedad ulcerosa fue anterior a la presentación de la cardiopatía isquémica, asociación que fue estadísticamente significativa (p = 0,04). En estos pacientes se pudo determinar el tiempo en años en el 82,4% de los casos, con una media (DE) de 13,5 (11,5) años y una mediana de 10. En la mayoría de los pacientes, tal y como se refleja en la figura 1, el tiempo entre el diagnóstico de ulcus péptico y la presentación clínica de la cardiopatía isquémica fue igual o inferior a 20 años.
Fig. 1. Tiempo en años entre el diagnóstico del ulcus péptico y la presentación de la cardiopatía isquémica.
DISCUSION
Aunque se ha descrito una mayor prevalencia de ulcus péptico asociada a otras enfermedades crónicas1,2, en algunos casos los estudios tenían importantes limitaciones metodológicas (sesgos de selección y ausencia de ajuste por factores como el consumo de tabaco y AINE, la edad y el sexo). En el presente estudio se ha hallado una asociación estadísticamente significativa entre la cardiopatía isquémica y el ulcus péptico, teniendo en cuenta el posible efecto de otras variables que pudieran actuar como confusoras.
Comentaremos, en primer lugar, las limitaciones del presente estudio, así como las medidas adoptadas para evitarlas. En primer lugar, cabe la posibilidad de la existencia de sesgos de selección. La elección mediante el muestreo aleatorio simple de los casos y los controles y la amplia cobertura poblacional del ABS tienden a minimizar dichos sesgos. Pueden haberse producido, asimismo, sesgos de información, al tratarse de un estudio retrospectivo. No obstante, se realizó un revisión exhaustiva de la HC, y la úlcera péptica es un diagnóstico que difícilmente deja de anotarse en ésta y es poco probable que un brote ulceroso no se haya confirmado mediante alguna exploración complementaria, a las que el médico del ABS tiene un fácil y rápido acceso. Asimismo, ya se ha comentado que debido a las características del ABS, la población adscrita acude mayoritariamente en primera instancia a nuestro centro, hecho que tiende a minimizar posibles sesgos. Es posible, sin embargo, que se produzca un infrarregistro en la HC, especialmente en el caso de factores de riesgo o confusores, aunque la mayoría de los contemplados en la tabla I suele registrarse, al tratarse de trastornos de cierta importancia. Como cualquier tipo de estudio, cabe la posibilidad de que existan factores de confusión. No obstante, casos y controles fueron comparables (tabla I), excepto en la variable consumo excesivo de alcohol, y en la fase de diseño se trató de prevenir dicho fenómeno mediante la aleatorización, la restricción (utilizando criterios de exclusión estrictos) y el apareamiento por edad, sexo y consumo de tabaco, incluyendo en este último caso la categoría de ex fumadores, puesto que al tratarse de un estudio retrospectivo es posible que, como consecuencia del ulcus péptico, el paciente hubiera dejado de fumar. Asimismo, en la fase de análisis de los datos se procedió al ajuste mediante regresión logística, como en el caso del consumo de alcohol, siempre que la adición de nuevas variables supusiera una mejoría del modelo de regresión. Puesto que hoy día está claramente establecido que el ulcus péptico (especialmente el duodenal) está asociado prácticamente en la totalidad de los casos1-3 a la infección por H. pylori (tras descartar los producidos por AINE y los falsos negativos de las pruebas diagnósticas), es lógico suponer que prácticamente la totalidad de los pacientes con ulcus de en nuestro estudio estaban infectados por H. pylori. Como consecuencia del diseño retrospectivo utilizado no se determinó la prevalencia de la infección por H. pylori en los dos grupos de estudio. No obstante, en la mayoría de estudios4,5 la infección por H. pylori es similar o superior en los pacientes con cardiopatía isquémica y, aunque la incidencia fuera similar o inferior, cabe la posibilidad de que sean los pacientes con cepas de H. pylori más virulentas (CagA+) las que induzcan la aparición tanto de ulcus como de cardiopatía isquémica. Este hecho ha sido comprobado en los pacientes con ulcus1,2, infectados con más frecuencia con las cepas más virulentas de H. pylori. También se ha detectado una superior prevalencia de cepas CagA+ en pacientes con cardiopatía isquémica9, aunque en otros estudios no se ha evidenciado dicha relación10,11.
Aunque la asociación entre cardiopatía isquémica y úlcera péptica es conocida desde hace años12, sólo de forma reciente se ha involucrado la infección por H. pylori como un factor fisiopatológico común4,5. Antes del descubrimiento del papel de H. pylori se intentó explicar dicha asociación por factores como el estrés, el tipo de personalidad o la ansiedad, con resultados contradictorios13,14. En este sentido, en nuestro estudio no se ha evidenciado que el estrés o la ansiedad tengan relación con el ulcus péptico, aunque es posible que, en el caso del estrés, se haya producido un escaso registro en la HC. Ya se ha comentado que casos y controles fueron apareados por edad, sexo y consumo de tabaco, potenciales factores de confusión para el ulcus péptico y la cardiopatía isquémica, por lo que en el presente estudio no se ha estudiado el efecto de dichas variables. Tampoco se ha hallado relación con las enfermedades crónicas estudiadas, aunque la proporción de consumidores excesivos de alcohol fue superior en los controles. No obstante, dicho consumo no se asoció de manera significativa a la presentación de ulcus péptico. Por tanto, es posible que la infección por H. pylori sea el vínculo fisiopatológico común que explique la asociación entre ulcus péptico y cardiopatía isquémica. Para confirmar esta hipótesis serían precisos estudios que investigasen la prevalencia de la infección, haciendo especial hincapié en las cepas de H. pylori más virulentas.
Se ha postulado que la infección crónica por H. pylori activaría una respuesta inflamatoria sistémica15-17 que actuaría sobre las arterias coronarias, mediante diversos mecanismos (producción del factor paf-aceter, adhesión leucocitaria, aumento de reactantes de fase aguda y citocinas, etc.), aunque no todos los estudios coinciden en esta hipótesis18,19. Asimismo, es posible que H. pylori actúe directamente sobre el endotelio vascular y que incremente los factores de riesgo cardiovascular clásicos, aumentando, por tanto, la aterogénesis, aunque parece que este efecto es de poca magnitud20. No obstante, es interesante recordar que se ha descrito en la úlcera péptica una disminución del flujo sanguíneo1,2, fenómeno que podría ser explicado por esta hipótesis.
En el presente estudio, la úlcera péptica fue anterior al desarrollo de la cardiopatía isquémica en la mayoría de los casos, aunque dicho fenómeno podría explicarse por la historia natural de ambas enfermedades. No obstante, podría postularse que en primera instancia la infección, especialmente por las cepas más virulentas, provoque la aparición de enfermedad ulcerosa, desarrollándose posteriormente en algunos individuos la cardiopatía isquémica, actuando como promotor de la enfermedad o como cofactor de los factores de riesgo clásicos. Asimismo, no se han puesto de manifiesto diferencias entre el tipo de cardiopatía isquémica y la aparición de ulcus, aunque se observa una tendencia a presentar una proporción superior de ulcus péptico en los pacientes con angor más infarto agudo de miocardio. Otro hecho importante es que la asociación con mayor magnitud del efecto (OR, 2,22) coincide precisamente con el ulcus duodenal, que es el que se halla relacionado con mayor fuerza con la infección por H. pylori1,2. Por el contrario, la OR del ulcus gástrico, con un valor de 1,13, apenas evidencia relación con la cardiopatía isquémica, siendo precisamente dicho tipo de ulcus el menos asociado con la infección por H. pylori y el que más se asocia a factores ajenos a dicha infección, como el consumo de AINE o el estrés1,2.
Los resultados del presente estudio se complementan con los estudios en los que se ha evidenciado una superior proporción de pacientes con cardiopatía isquémica asociada a la infección por H. pylori4,5. En nuestro caso, se ha hallado una asociación entre la cardiopatía isquémica y la enfermedad ulcerosa péptica. Dicha asociación tiene una magnitud importante (básicamente en el caso del ulcus duodenal), persiste después del ajuste por factores de riesgo o confusores, es coherente con los conocimientos actuales y es plausible desde el punto de vista biológico. Puesto que la infección por H. pylori se asocia a ambas enfermedades se postula que en una primera instancia la infección pueda provocar la enfermedad ulcerosa y, posteriormente, a través de mecanismos inflamatorios, acción directa sobre el endotelio o actuación sobre los factores de riesgo cardiovascular, provoque la aparición de la cardiopatía isquémica. No obstante, serían precisos estudios prospectivos aleatorios21 que evaluasen si la erradicación de H. pylori se podría traducir en una disminución del número de individuos con cardiopatía isquémica.
