INTRODUCCIÓN
El enorme desarrollo de los programas de trasplante hepático desde hace 25 años ha hecho que aumenten considerablemente las indicaciones. Como consecuencia de ello, y a pesar del aumento de las donaciones de órganos, las listas de espera de trasplante crecen a un ritmo mucho mayor que la disponibilidad de órganos. Esto ha llevado a todos los equipos a ampliar los criterios para la aceptación de órganos.
Afortunadamente ha disminuido la donación debida a muerte cerebral por traumatismo craneoencefálico y, sin embargo, ha aumentado el número de trasplantes y especialmente en nuestro país. La tasa de donación de órganos en España es la más alta del mundo y también lo es la tasa de trasplantes hepáticos. Este crecimiento se realiza por tanto a expensas de «liberalizar» los criterios de donación. La aceptación de estos donantes «marginales» supone, por un lado, que la tasa de órganos rechazados in situ aumente, llegando en la actualidad a un 20% (con el consiguiente aumento de costes), y, por otro, que se someta a los receptores a un aumento del riesgo del trasplante debido a las características del donante.
La «calidad» del injerto influye decisivamente en los resultados del trasplante hepático no sólo a corto plazo, en el postoperatorio, sino también en la supervivencia a largo plazo.
La preocupación actual es no sólo tratar de identificar los órganos marginales con pocas posibilidades de funcionar, sino qué medidas se pueden tomar para evitar el fallo del injerto o disminuirlo.
DISFUNCIÓN TEMPRANA DEL INJERTO
La recuperación del injerto después del implante es gradual y lenta. La velocidad de recuperación es importante para el resultado final del trasplante. El fracaso de esta recuperación supone el retrasplante o la muerte del paciente por fallo hepático fulminante. Este dramático cuadro no es frecuente. Lo normal es que la función se recupere con mayor o menor dificultad. Se identifican así injertos de recuperación lenta, que engloban el grupo de trasplantes con disfunción temprana, mala función inicial o función inicial pobre1.
Muchos estudios han tratado de definir esta situación basándose habitualmente en 2 parámetros: el pico máximo de transaminasas postrasplante y la recuperación de la coagulación en los primeros días. También se ha valorado otro dato de función temprana como es la producción de bilis, pero este dato ha perdido valor porque nunca se recoge toda la bilis a través del Kehr y éste se utiliza cada vez por menos grupos.
Un estudio multicéntrico europeo, con 296 trasplantes en 277 pacientes, ha encontrado que la disfunción temprana aparece en un 15,2% de los casos y que la supervivencia del injerto en estos casos a los 3 meses es del 58% frente al 91% para los injertos con buena función inicial2. Es decir, la disfunción inicial del injerto tiene un impacto altamente significativo en su supervivencia. Este dato ha quedado confirmado en numerosos estudios. Así, por ejemplo, en un estudio conjunto de 3 grandes hospitales americanos sobre 710 trasplantes, la incidencia de disfunción temprana fue del 23% y estos pacientes con disfunción del injerto tuvieron una estancia mayor y una supervivencia a los 3 años 15 puntos menor que los enfermos con buena función inicial3.
En general, todos los estudios publicados refieren una tasa de disfunción similar y un impacto de ésta tanto en la mortalidad postoperatoria como en la supervivencia de injertos y pacientes a largo plazo1,4-10.
FACTORES CAUSANTES DE DISFUNCIÓN DEL INJERTO
Desde que se produce la muerte cerebral del donante hasta que el injerto comienza a funcionar en el receptor, la cantidad de factores que pueden influir en esta función del injerto es enorme. Por un lado, hay factores propios del donante, algunos invariables como su edad, peso, sexo, grupo y antecedentes, y otros variables como la causa de muerte, la inestabilidad hemodinámica o incluso la parada cardíaca, el tiempo de estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI), su estado nutricional, el equilibrio hidroelectrolítico o la analítica hepática. Durante la extracción y preservación hay otros factores que pueden influir en la posterior función del injerto: la técnica quirúrgica, el líquido de preservación, la temperatura de conservación, el tiempo de isquemia tanto fría como caliente (cuando el órgano está en el campo quirúrgico mientras se realizan las anastomosis vasculares), la cirugía de banco, etc. Por último, una vez colocado y revascularizado el injerto, se produce el daño de isquemia-reperfusión, en el que van a influir no sólo las características del injerto sino también múltiples factores propios del receptor (estadio Child-Pugh, función renal, desnutrición, entre otros), el mantenimiento anestésico, la técnica quirúrgica, la necesidad de hemoderivados e incluso la inmunodepresión empleada.
FACTORES DEL DONANTE
Edad
Inevitablemente, la edad media de los donantes va aumentando, y los grupos de trasplante, acuciados por la mortalidad en lista de espera y animados sin duda por publicaciones puntuales sobre utilización de injertos de pacientes de edad avanzada, han ido ampliando sus criterios respecto a la edad donante aceptable. Poco a poco se fueron publicando trabajos con donantes de edad creciente, a partir de los 45 años11-21, y todavía no sabemos si hay un límite: el «récord» publicado está en 93 años22,23.
Evidentemente, la selección de estos donantes de edad avanzada es mucho más cuidadosa y estricta, a fin de evitar la coincidencia de más factores de riesgo. Esto hace que a veces los resultados sean similares a los de donantes más jóvenes. Incluso en un mismo grupo los resultados cambian al analizar más casos24,25 pero, en general, se reconoce hoy que la edad del donante tiene una influencia importante en la supervivencia de los injertos y pacientes a largo plazo.
En un estudio multicéntrico español26, sobre 649 trasplantes, la edad por sí sola no resultó variable pronóstica independiente de supervivencia, pero sí asociada a otros factores. El grupo del Hospital de Bellvitge ha estudiado 400 trasplantes en 348 pacientes y en el análisis multivariado tan sólo la edad del donante mayor de 70 años se asoció con una supervivencia menor de injertos y pacientes27. Otros estudios con análisis multivariado también han demostrado que la edad es significativamente importante en la aparición de disfunción y, por tanto, en la supervivencia28,29.
Por otra parte, es importante resaltar los resultados de un estudio americano sobre costes, en el que de 7 factores con impacto significativo en el coste del trasplante sólo uno de ellos corresponde al donante: la edad30.
En España, el aumento del número de trasplantes hepáticos en los últimos 10 años se ha realizado prácticamente a expensas de los donantes de más de 65 años31. El 31% de los donantes tiene más de 65 años, frente a un 7,9% en Estados Unidos o un 5,8% en Gran Bretaña. Como consecuencia lógica, hay un 20% de órganos rechazados in situ o tras su recepción por el equipo implantador, con el consiguiente impacto en los costes del proceso global de trasplante, mientras que esta cifra es de un 5% en Estados Unidos32. Por otra parte, según datos del Registro Español de Trasplante Hepático, la supervivencia de receptores con hepatopatía por virus C que reciben injertos procedentes de donantes mayores de 75 años no llega al 20% a los 5 años33, lo cual obliga a pensar que la utilización de estos órganos debe ser más «dirigida».
La importancia de la edad del donante se ha puesto de manifiesto también en estudios con biopsias intraoperatorias para valorar la lesión isquémica. La edad del donante es la única variable predictiva de la gravedad de la lesión isquémica34.
Esteatosis
Con el aumento de la edad de los donantes ha ido aumentando también la incidencia de esteatosis, de mayor o menor grado, en los injertos, y con la misma intención de aceptar más órganos para disminuir la mortalidad en lista se han ido también liberalizando los criterios de aceptación.
El gran problema de la esteatosis no es tanto su presencia como su cuantificación. El cirujano es el que tiene la responsabilidad de valorar macroscópicamente el hígado, teniendo en cuenta su aspecto, consistencia, color (y color tras la perfusión), etc. La biopsia en esta situación no suele ser muy fiable y a veces confunde más. Por un lado, la esteatosis no suele ser homogénea en todo el parénquima y, dependiendo del lugar de la biopsia, los porcentajes de esteatosis pueden ser muy distintos. Por otro lado, la preparación de urgencia y su interpretación por el patólogo de guardia no es la mejor situación diagnóstica y entraña una importante cuota de subjetividad. Una de las aproximaciones más reales a la esteatosis del donante es el índice de masa corporal; estudios con donante vivo han puesto de manifiesto que, con un índice superior a 28 kg/m2, el 76% de los donantes tenían esteatosis en mayor o menor grado35. Sería recomendable la realización de biopsia a partir de este índice de masa corporal. Quizá el futuro nos depare la utilización de sistemas informáticos de interpretación de biopsias, que serán más objetivos y no tendrán tantos factores diversos de error36.
La esteatosis macrovesicular parece ser la que realmente tiene importancia en la función del injerto, siendo mejor tolerada la microvesicular37. Sin embargo, no hay acuerdo sobre el límite porcentual aceptable para no tener impacto negativo en los resultados del trasplante9,38-41. En un estudio sobre 860 trasplantes42, la esteatosis macrovesicular superior al 15% fue la única variable asociada independientemente a una menor supervivencia del injerto (el 80 frente al 57% a los 3 años, respectivamente) y del paciente (el 86 frente al 61% a los 3 años).
Otro estudio reciente valora la esteatosis como leve cuando es inferior al 30%, moderada entre el 30 y el 60% y grave por encima del 60%. En esta serie, de 443 trasplantes, los injertos con esteatosis leve presentaron una incidencia del 17% de mala función temparana, frente al 35% de los injertos con esteatosis moderada o grave. La tasa de retrasplante en los primeros 3 meses fue baja (el 1,6 y el 6%, respectivamente), pese a lo cual la supervivencia del injerto al año en el grupo de esteatosis mayor del 30% fue inferior al 60%43.
En definitiva, la esteatosis macrovesicular inferior al 25-30% no parece suficiente para descartar un hígado, pero desde luego no se debe asociar a tiempos de isquemia largos o a otros factores adversos28. Por encima de ese porcentaje de esteatosis hacen falta mecanismos de protección aún no establecidos para poder utilizar esos injertos con cierta seguridad44.
Concentración de sodio en plasma
Los hígados procedentes de donantes con hipernatremia sufren un mayor daño isquémico. El sodio plasmático del donante es una variable independiente de función temprana4,45, y en el estudio multicéntrico español se asoció independientemente en el análisis multivariado con la pérdida del injerto en el primer mes26.
Si bien está demostrado que la hipernatremia influye en la función temprana, esta influencia desaparece con su corrección previa a la extracción, y los injertos que han sufrido hipernatremia, pero no en el momento de la extracción, funcionan igual que si no la hubieran tenido46.
Sexo
Varios trabajos han encontrado una peor supervivencia en injertos de donantes mujeres para varones14,47-49, lo cual se ha confirmado en un análisis multivariado de los datos de la United Network of Organ Sharing (UNOS)50.
Agentes inotrópicos
Los episodios de hipotensión prolongados o incluso la parada cardíaca no tienen excesiva repercusión en la función del injerto, a no ser que se asocien a otros factores del donante como la edad o la esteatosis. La utilización de fármacos vasoactivos sí puede tener un efecto adverso sobre la función inicial del hígado29,51,52.
Estado nutricional
Las concentraciones de adenosintrifosfato del injerto son un factor importante para su posterior función temprana. Este hecho se ha demostrado en múltiples estudios experimentales53-57 y también en la práctica clínica45,58. El glucógeno bajo es uno de los factores del donante relacionado con un mayor grado de necrosis en la biopsia posreperfusión59. En donantes que llevan poco tiempo en la UCI esto no es un problema grave, pero al cabo de 2 o 3 días el balance nutricional de un donante mantenido apenas con suero fisiológico alcanza niveles muy negativos. Sin duda éste es uno de los factores que contribuyen a que peor sea la función del injerto cuanto mayor tiempo haya permanecido en la UCI el donante. Esta circunstancia debería tenerse en cuenta en las UCI ante un posible donante de órganos.
FACTORES DE LA
EXTRACCIÓN-PRESERVACIÓN-IMPLANTE
Al daño del injerto antes de la extracción se van a sumar otros factores que influyen en su calidad y que son debidos al procedimiento quirúrgico de la extracción, a la perfusión, enfriamiento y conservación del órgano, a la cirugía de banco, al recalentamiento durante la realización de las anastomosis y, por último, pero de gran importancia, al daño de reperfusión.
La técnica quirúrgica de extracción del injerto también influye en su posterior función. A menor disección del pedículo hepático en el donante y menor manipulación del órgano, mejor función temprana60. La manipulación del injerto es un desencadenante de la activación de las células de Kupffer61.
El tiempo de isquemia fría es otro de los factores que cobran especial trascendencia en la función inicial del injerto, especialmente cuando éste ya no es de muy buena calidad por otros motivos. Con la introducción de la solución de Wisconsin pareció que se había conseguido ampliar «cómodamente» el tiempo de isquemia sin efectos nocivos7. Pronto se vio que esto no es así: hay una relación directa entre el tiempo de isquemia y la tasa de disfunción primaria y retrasplantes62, en especial cuando hablamos de donantes de edad avanzada, con esteatosis, etc.52.
Una vez perfundido y extraído el órgano, la temperatura de preservación es crucial, y se han descrito daños tanto por calentamiento como por excesivo enfriamiento, y no sólo durante su transporte sino también durante la cirugía de banco63.
FACTORES DEL RECEPTOR
Hay factores propios del receptor, algunos no modificables (edad, estadio Child-Pugh, nutrición, función renal, enfermedad de base) y otros variables (mantenimiento anestésico, transfusión de hemoderivados, etc.).
La edad del receptor, el grado de insuficiencia hepática (estadio Child-Pugh), la función renal, la transfusión y el retrasplante han demostrado influir en la aparición de disfunción temprana en estudios multivariados1,4,29,44.
La inmunodepresión adquiere relevancia también en donantes marginales. La incidencia de rechazo agudo y crónico y la pérdida de injertos por retrasplante no debido a fallo primario son mayores en los pacientes tratados con ciclosporina que en los tratados con tacrolimus64. El hígado de un donante marginal obligaría de alguna manera a utilizar una inmunodepresión determinada.
VALORACIÓN GLOBAL DEL DONANTE
Dada la cantidad de factores que influyen en la función inicial del injerto, es de gran importancia aplicar una puntuación a cada uno de ellos y así aceptar o rechazar un injerto en función de esta puntuación. Esto permitiría no sólo mejorar los resultados, sino que la publicación de éstos fuese homogénea entre todos los grupos. En este sentido, Briceño et al52 han definido una puntuación de utilidad práctica sencilla de aplicar52. Puntuando una serie de datos del donante y la extracción (edad, bilirrubina, hipotensión, estancia en la UCI, transaminasas, dopamina, sodio e isquemia fría), observan que con una puntuación de 3 o superior la supervivencia de injertos y pacientes es significativamente menor.
Quizá sea difícil en el contexto de la urgencia del trasplante rechazar órganos dudosos, puesto que se piensa que la alternativa es la muerte en lista, pero lo que definitivamente no es bueno es utilizar injertos marginales para receptores en mal estado. Sin embargo, habría que estudiar desde el punto de vista ético si estos injertos deben ser «dirigidos» a receptores en mejor situación clínica o más jóvenes.
PREVENCIÓN DE LA DISFUNCIÓN TEMPRANA
Dado que la utilización de donantes con factores de riesgo es inevitable, son muchos los estudios realizados para tratar de disminuir el daño del injerto y mejorar su función inicial.
La corrección del sodio en el donante se ha demostrado eficaz, pero si esto no es posible puede ser útil la perfusión del órgano con dextrosa antes de la extracción44. Por otro lado, la utilización de N-acetilcisteína en el donante y el receptor para mejorar la función del injerto ha sido eficaz en algunos estudios65-67, pero no en otros68. Para disminuir la necesidad de hemoderivados durante la intervención se ha demostrado la eficacia de la aprotinina en estudios aleatorizados69-71.
Numerosos estudios se han volcado en la utilización de distintos fármacos para tratar de disminuir el daño de reperfusión de los injertos, sin que hasta ahora ninguno de ellos haya sido particularmente eficaz. El tacrolimus ya había demostrado experimentalmente sus efectos beneficiosos en la isquemia-reperfusión, por múltiples mecanismos72-75. Utilizado en el lavado del injerto antes de revascularizar, ha sido eficaz en la disminución de este daño76, pero son necesarios más estudios clínicos para confirmarlo77. También parece que es útil en los donantes a corazón parado, para mejorar la función de estos injertos, realmente marginales78.
El precondicionamiento isquémico, consistente en someter el hígado a un corto período de isquemia seguido de reperfusión, antes de proceder a su preservación, se ha estudiado ampliamente en condiciones experimentales79-83 y se ha visto su utilidad en la cirugía hepática resectiva con períodos de isquemia más o menos prolongados84,85. Su utilidad en la extracción del hígado está por demostrar, pero es de suponer que cuando se avance más en el conocimiento de este fenómeno se hallen vías farmacológicas para conseguir los mismos resultados.
CONCLUSIÓN
El impacto de los donantes «marginales» en los resultados del trasplante hepático está ampliamente demostrado. El objetivo actual es encontrar los mecanismos que permitan mejorar la función inicial de estos injertos y disminuyan la tasa de disfunción inicial. Mientras tanto, los esfuerzos deben ir encaminados a una correcta gestión de la lista de espera, de forma que no se sumen factores negativos en un mismo receptor. Esto tiene implicaciones éticas evidentes, que hacen necesario un amplio debate abierto a la sociedad.
