La amoxicilina es una penicilina semisintética que pertenece a la familia de las ampicilinas. Se administra por vía oral porque es estable en medio ácido y su absorción gastrointestinal es completa y rápida1,2.
La amoxicilina sola rara vez resulta hepatotóxica y se han comunicado sólo los casos de 7 pacientes con colestasis por este fármaco3-5; dos de los cuales tenían lesión de los ductos biliares4,6 y uno colestasis simple3. No está explicitado el tipo de colestasis que tuvieron los 4 pacientes restantes.
En cambio, el 23% de los pacientes tratados con amoxicilina/ácido clavulánico presentan alteraciones de las pruebas bioquímicas hepáticas7 y existen 36 publicaciones registradas en el Medline que comunican casos de colestasis por amoxicilina/ácido clavulánico.
El mecanismo de la hepatotoxicidad por amoxicilina es desconocido y se ha sugerido que podría tratarse de una reacción de hipersensibilidad8,9.
Presentamos un caso de colestasis intrahepática por amoxicilina.
OBSERVACION CLINICA
Mujer de 24 años de edad que consulta por ictericia, anorexia, coluria, astenia y prurito generalizado. Veinte días antes, el 5 de noviembre de 1997, inició tratamiento con 1.500 mg diarios de amoxicilina por una faringitis aguda. Al quinto día de haber empezado dicha terapia presentó astenia y anorexia a lo que se le agregó, 48 h después, emisión de orina oscura y prurito, a pesar de lo cual, continuó tomando la amoxicilina hasta completar 10 días de tratamiento. Aproximadamente el 15 de noviembre, fecha en que finaliza la terapia antibiótica, sus familiares le hacen notar una leve coloración amarillenta de sus conjuntivas oculares, que se fue incrementando al igual que la coluria, la astenia, la anorexia y el prurito, por lo cual el 25 de noviembre de 1997 decide consultarnos. No presentó hipertermia en ningún momento de la evolución y negó haber usado algún otro medicamento durante el período de afectación orofaríngea.
La paciente no poseía antecedentes de enfermedad hepatobiliar, de transfusiones sanguíneas, de intervenciones quirúrgicas ni recordaba haber sido tratada previamente con amoxicilina. Tampoco tenía antecedentes familiares de enfermedad hepática. Entre sus hábitos se destacaba un moderado tabaquismo y negó consumo indebido de drogas y de alcohol. En el examen físico se detectó ictericia cutaneomucosa y lesiones de rascado. No se palpaba el bazo ni el borde inferior del hígado.
Los análisis de sangre realizados inmediatamente después de la primera consulta mostraron: hematócrito 38%; leucocitos 7.600; fórmula: N 62%, E 2%, B 0, L 30% M 6%; bilirrubina total y directa 10,5 y 8 mmg %, respectivamente; ASAT 23 U/l (VN < 18 U/l), ALAT 30 U/l (VN < 18 U/l); fosfatasa alcalina 314 U/l (VN < 240 U/l); * GT 20 U/l (VN < 18 U/l) (tabla I). Los marcadores virales HBs Ag, anti-HBc IgM, anti-HAV-IgM, y anti-HCV determinados mediante EIA resultaron negativos. Los autoanticuerpos antimitocondriales, antinucleares, antimúsculo liso, anticélulas neutrofílicas plasmáticas y antimitocondrias renales y hepáticas también resultaron negativos. El resto de las pruebas bioquímicas hepáticas realizadas durante el seguimiento se muestran en la tabla I. La ecografía abdominal realizada pocos días después de la primera consulta demostró un hígado de forma, tamaño y ecoestructura normales y a la vía biliar intra y extrahepática no dilatada. Vesícula pequeña, alitiásica y de paredes engrosadas. Bazo y páncreas normales.
La ictericia, la coluria y el prurito se fueron incrementando durante el primer mes de seguimiento. Aproximadamente a los 30 días de haber comenzado con ictericia se le realizó una colangiopancreatografía endoscópica retrógrada que resultó normal.
El 6 de enero de 1998, aproximadamente 40 días después de la primera consulta, la ictericia, la coluria y el prurito eran de menor intensidad y bajo la sospecha diagnóstica de lesión hepática medicamentosa se le realizó una biopsia hepática. El examen histopatológico del hígado evidenciar: espacios porta sin infiltrado inflamatorio, con conductos biliares en cantidad adecuada y con descamación epitelial luminal focal. Los componentes vasculares y su membrana limitante estaban conservados. Lobulillo: trabéculas conservadas; depósito de bilirrubina intraextracelular predominantemente en la región centrolobulillar y afluencia mononuclear perivenular. Sinusoides conservados. Vena central con mínima esclerosis. No se observaron focos de necrosis. Diagnóstico histológico: colestasis simple.
El 30 de enero de 1998, un poco más 2 meses tras la primera consulta, la paciente se encontraba asintomática y con la anlítica normal (tabla I).
Con el diagnóstico de colestasis intrahepática inducida por amoxicilina se le dio el alta.
DISCUSION
El diagnóstico de hepatotoxicidad por fármacos exige que se cumplan por lo menos tres de los siguientes criterios1,10: a) lesión hepática asociada temporalmente con exposición a fármacos de toxicidad hepática conocida; b) evaluación negativa de otras causas (alcohólica, viral, autoinmune, obstructiva, metabólica); c) respuesta favorable a la supresión del fármaco. En las hepatitis agudas, se exige además disminución del 50% de los valores de ALAT entre 8 y 30 días después de la supresión. En las colestasis agudas, es preciso observar disminución del 50% de la fosfatasa alcalina y/o de la bilirrubina en los 6 meses que siguen a la supresión, y d) reaparición del daño hepático al reintroducir el fármaco.
Nuestra paciente reunió tres de los cuatro criterios de hepatotoxicidad por fármacos: exposición a un fármaco hepatotóxico; exclusión de virus, alcohol, autoinmunidad y de oclusión de la vía biliar, y mejoría clínica y bioquímica con la supresión del fármaco. Los cambios histológicos hallados, además de excluir otras afecciones, fueron compatibles con toxicidad hepática por fármacos, por lo cual se formula el diagnóstico de colestasis aguda por amoxicilina.
La presencia de abundante pigmento biliar, sobre todo en la región centrolobulillar (colestasis simple) ha sido comunicada por amoxicilina-ácido clavulánico en 199611 y por amoxicilina sola, tal como ocurrió en nuestra paciente, en una sola oportunidad hace más de 10 años3. El estudio histológico permitió excluir otras lesiones atribuidas a la amoxicilina como daño de los ductos biliares5,11,12.
El mecanismo de la hepatotoxicidad por amoxicilina es desconocido. La toxicidad inducida por fármacos ha sido dividida clásicamente en predecible e impredecible12. Debido a la escasa ocurrencia de hepatotoxicidad por amoxicilina, a la marcada intensidad de la lesión hepática (a pesar de haberse utilizado una dosis estándar), el caso que presentamos se correspondería con el tipo impredecible. En la toxicidad de tipo impredecible son comunes los signos de hipersensibilidad, como fiebre, exantema cutáneo, eosinofilia y presencia de eosinófilos y granulomas en el tejido hepático. Sin embargo, como sucedió en nuestra paciente, éstos pueden estar ausentes12.
Recientemente, se ha demostrado la existencia de células T "amoxicilina-específicas" que intervendrían en el mecanismo íntimo de la reacción alérgica a este medicamento13. Con respecto a la hepatotoxicidad por amoxicilina-ácido clavulánico, la mayoría de los autores han relacionado al ácido clavulánico con dicha hepatotoxicidad, debido a que la utilización de amoxicilina sola no reproduce la afectación hepática8,14,15.
Aportamos un segundo caso de colestasis simple por amoxicilina a más de 10 años de la primera comunicación realizada por Trevisani et al3. Como la amoxicilina se utiliza en la práctica médica asistencial con una extraordinaria frecuencia, nos parece conveniente, a través de esta presentación, advertir sobre su potencial hepatotoxicidad aunque se administre sola.
