INTRODUCCION
Ciertos productos químicos presentes en el ámbito laboral se han considerado tóxicos para el ser humano y para el hígado en particular1 desde hace varias décadas.
Los hidrocarburos que poseen en su estructura grupos halógenos o nitros son particularmente hepatotóxicos. En cambio, los hidrocarburos aromáticos liposolubles, benceno, tolueno y xileno (BTX), que contaminan habitualmente el ámbito de las refinerías de petróleo, son considerados de baja hepatotoxicidad2-4. El hígado, mediante mecanismos de oxidorreducción y conjugación con glucuróni do, sulfato, glutatión, acetil aminoácidos o grupos metilo, transforma los hidrocarburos liposolubles en sustancias hidrosolubles capaces de ser excretadas por el riñón.
El proceso reducción de óxido mediado por el citocromo P450 II E 1, presente en el retículo endoplásmico de los hepatocitos2, genera radicales electrofílicos que reaccionan con enzimas y proteínas estructurales, conduciendo a la necrosis celular. El citocromo P450 II E 1 también produce metabolitos reactivos que se ligan mediante uniones covalentes al glutatión y a macromoléculas intracelulares produciendo daño hepático5,6. Estas alteraciones pueden producir desde una disfunción hepática subclínica hasta una necrosis hepática masiva7,8. El grado de daño hepático depende de la dosis, la duración de la exposición y la susceptibilidad individual9-11.
Se han realizado varios estudios sobre la afección hepática en personas expuestas a hidrocarburos2,7,12-14; pero en el Index Medicus no hallamos publicaciones sobre el tema en Argentina. El objetivo del estudio fue investigar la presencia de hipertransaminasemia, como expresión bioquímica de daño hepático, y su correlación con la exposición laboral a BTX.
PACIENTES Y MÉTODO
En una refinería de petróleo de la Ciudad de Ensenada (Argentina) trabajan 672 personas, 269 que desarrollan sus tareas en las plantas donde se refina el petróleo resultan directamente expuestas a solventes orgánicos mixtos (BTX) presentes en el ambiente, grupo expuesto (GE), y 403 que no están expuestas a BTX ambiental debido a que desarrollan sus tareas fuera de dichas plantas, grupo no expuesto (GNE). Todos los operarios, tanto los que trabajan dentro de la planta refinadora (GE) como los que desarrollan sus tareas en ambientes no contaminados (GNE), cumplen jornadas de 8 h en turnos rotatorios. La empresa petroquímica, en cumplimiento con las leyes laborales vigentes, realiza periódicamente un control médico clínico a cada uno de sus empleados. Los resultados de dichos controles se encuentran archivados en el departamento médico de la empresa en las historias clínicas correspondientes a cada operario.
Cumpliendo con el diseño del estudio previamente aprobado por los comités de docencia e investigación de los hospitales participantes, se revisaron las 273 historias clínicas (HC) correspondientes a los operarios que cumplimentaron el examen médico laboral obligatorio entre marzo y noviembre de 2002. Fueron excluidos 106 operarios en cuyas HC constaban antecedentes de enfermedad hepática, diabetes mellitus o ingesta crónica de alcohol superior a 50 g/día, para evitar valorar casos de hipertransaminasemia no ocupacional. Por tanto, se incluyó en el estudio a 167 trabajadores, 95 del GE y 72 del GNE. En la totalidad de la muestra se analizaron y compararon los siguientes parámetros: edad, sexo, antigüedad laboral, índice de masa corporal (IMC), hemograma, velocidad de sedimentación globular (VSG), glucemia (VN, 70-100 mg/dl), urea (5-18 mg/dl), alanino-aminotransferasa (ALAT), colesterol (VN, 170-200 mg%) y triglicéridos (VN 120-150 mg%).
Los trabajadores del GE fueron agrupados, según los valores de ALAT, en GE1 (ALAT normal) y GE2 (ALAT elevada). Se consideró como punto de corte para establecer el diagnóstico de hipertransminasemia la elevación de ALAT por encima del valor normal (40 U/l) de acuerdo con los criterios del NHANES III15.
Los trabajadores con ALAT elevada fueron entrevistados para informarles, invitarlos a participar del estudio y obtener su consentimiento de inclusión pertinente. A cada uno de ellos se le realizó una HC diseñada específicamente para este estudio, una ecografía hepática y una nueva extracción de sangre. En la muestra obtenida se repitió la determinación de ALAT y se realizó una electroforesis proteica, tiempo y concentración de protrombina, y se investigó la presencia de antígeno de superficie del VHB (HBsAg), de anticuerpos contra el antígeno core del VHB (anti-HBc), y de anticuerpos contra proteínas estructurales y no estructurales del VHC (anti-VHC-IgG), con equipos comerciales disponibles (ELISA Abbott).
Se midieron los contaminantes químicos orgánicos, BTX, en aire del ambiente laboral utilizando un Equipo Drager Multipack de lectura directa, bomba de aspiración SKC con tubos de carbón activado (técnica de muestreo y análisis NIOSH 1500). Estas determinaciones se realizaron de acuerdo con la Ley de Higiene y Seguridad en el Trabajo16.
Análisis estadístico
Para comparar las medias de las variables continuas de los dos grupos se utilizó el test de la t para muestras independientes. La proporción de pacientes con hipertransaminasemia de cada grupo se comparó con el test de Fisher. Se calculó el riesgo ajustado por edad, colesterolemia, trigliceridemia, IMC y antigüedad laboral, utilizando modelos de regresión logística. El riesgo se expresó como odds ratio (OR). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
El hemograma, la VSG, la glucemia y la urea en sangre resultaron normales en los operarios de ambos grupos (GNE y GE) y no hubo diferencias en la edad, antigüedad laboral, IMC, colesterolemia y trigliceridemia, entre GNE y GE (tabla I). Fueron excluidos del estudio 3 trabajadores con hipertransaminasemia del GE, 2 por presentar reactividad sérica para marcadores de HBV y 1 porque se autoexcluyó. El GE quedó constituido por 92 operarios.
Determinaciones en el grupo expuesto (n = 92)
Se halló ALAT elevada en 27 pacientes (29,4%) de los 92 (tabla I y fig. 1). La medida fue de 293 ± 18 U/l y los valores extremos de 43 y 597 U/l. La OR para desarrollar hipertransaminasemia ajustada por la edad, colesterolemia, antigüedad laboral, IMC y trigliceridemia fue de 27,7 (p = 0,002) (con un intervalo de confianza del 95%).
Fig. 1. Distribución absoluta de los trabajadores de ambos grupos según la reactividad de las alanino-aminotransferasas (ALAT).
La concentración y tiempo de protrombina y la electroforesis proteica fueron normales en todos. No se hallaron diferencias en las media de edad, antigüedad laboral, colesterolemia, trigliceridemia e IMC entre GE1 (ALAT normal) y GE2 (ALAT elevada) (tabla II). El anti-VHC y los marcadores de VHB fueron negativos en los 27 operarios (100%) del GE2.
En 14 operarios (51,9%), entre 27 con ALAT elevada, se halló mediante examen ultrasónico un aumento de la ecogenicidad hepática compatible con esteatosis. No se hallaron diferencias en la edad, antigüedad laboral, colesterolemia, trigliceridemia e IMC entre los operarios con y sin alteración ecográfica.
Determinaciones en el grupo no expuesto (n = 72)
Se halló ALAT elevada en 1 de 72 operarios (1,4%). A su vez, en ese operario resultaron normales el tiempo y la concentración de protrombina, la electroforesis proteica y la serología para VHB y VHC fue negativa. Por el contrario, tenía un IMC superior a 30 y en su ecografía se halló aumento de la ecorrespuesta compatible con hígado graso.
Medición de los contaminantes químicos
Los valores medios hallados en el aire del ambiente laboral fueron para el benceno de 1,5 ppm, para el tolueno de 10 ppm y para el xileno de 18,5 ppm, todos por debajo de la concentración máxima permisible ponderada en el tiempo (CMP): 5 ppm para el benceno y 100 ppm para el tolueno y xileno de acuerdo con la ley vigente en Argentina en el período de realización del estudio.
DISCUSION
En este estudio se demuestra que los trabajadores de una refinería de petróleo expuestos a BTX tenían la ALAT elevada en una proporción significativamente mayor que los no expuestos (el 29,4 frente al 1,4%), sin que se identificara ninguna otra alteración que justificara esta diferencia. En estos trabajadores se habían excluido otras causas de enfermedad hepática, como la infección crónica por los virus B y C, el uso de fármacos y el consumo excesivo de alcohol, por lo que es razonable considerar que el daño hepático detectado por el aumento de las transaminasas debería ser atribuido a la exposición a los hidrocarburos volátiles, BTX. Además, se demostró en este estudio que las personas expuestas a hidrocarburos volátiles tienen un riesgo de presentar hipertransaminasemia 27,7 veces superior al de las no expuestas.
La existencia de daño hepático por hidrocarburos aromáticos ya había sido descrita anteriormente2,7,12-14, incluso en estudios efectuados en industrias en que la concentración ambiental para estos hidrocarburos era más baja que la hallada por nosotros. En nuestro estudio la concentración de benceno fue de 1,5 ppm, mientras que en otros estudios (Fernández D'Pool y Cotrim) fue de 1 ppm. Esto puede explicar la mayor frecuencia de signos de daño hepático hallada en este estudio (29,4%) respecto a las halladas por Fernández D'Pool y Cotrim, del 18,0 y el 1,3%, respectivamente (fig. 2).
Fig. 2. Porcentaje de pacientes con ALAT elevada en relación con la concentración ambiental de benceno. Comparación de 3 estudios. CMP: concentración máxima permitida.
Debido a que en nuestro estudio no se realizó biopsia, no se puede establecer el tipo de lesión hepática presente en estos pacientes; no obstante, las alteraciones compatibles con esteatosis halladas en más de la mitad de los operarios del grupo expuesto a BTX con aminotransferasas elevadas estudiados con ecografías, una vez excluido al consumo de alcohol y otras causas de esteatosis como la diabetes, hace suponer que los hidrocarburos producirían enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), tal como se ha descrito recientemente, incluso, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)7,12 con todas sus implicancias; posible progresión a la cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma.
La presencia de daño hepático en sólo el 29,4% de los operarios expuestos a BTX podría atribuirse a diferencias en la susceptibilidad individual, ya que todos los trabajadores de este grupo estaban expuestos a la misma concentración ambiental de BTX y no hemos hallado diferencias en el tiempo de exposición (antigüedad laboral), pero la alta tasa de afectados sugiere una toxicidad intrínseca de los hidrocarburos con diferentes grados de exposición entre los que tienen las transminasas altas y normales.
La hipertransaminasemia en ausencia de alteraciones hematológicas en los operarios del grupo expuesto de nuestro estudio presenta al hígado como un órgano más vulnerable a la acción de los hidrocarburos volátiles que la médula ósea. Se desprende de nuestras observaciones que habría que tener en cuenta esta mayor susceptibilidad del hígado para ajustar los límites de tolerabilidad de los hidrocarburos volátiles en los ambientes laborales de las refinerías de petróleo. Es de esperar que la concentración de benceno de 0,5 ppm establecida como CMP por una reciente modificación de la normativa17 en Argentina erradique el daño hepático por BTX en los operarios de las refinerías de petróleo.
