¿Hay que administrar los aminosalicilatos en una sola dosis en la colitis ulcerosa?
ANTECECENTESDesde la introducción en los años cuarenta de la sulfasalazina, los diversos aminosalicilatos se han prescrito a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal repartidos en 2-4 tomas diarias; sin que se mencione en ningún artículo o texto clásicos un motivo para este reparto de las dosis; de hecho, en todos los textos se menciona la dosis total diaria, sin aclarar por qué administrarlo en dosis fraccionadas. Sin embargo, en los últimos 10 años se ha confirmado que el cumplimiento de un tratamiento es críticamente dependiente de algunos factores, entre ellos el número de dosis: a menor número de dosis mejor cumplimiento. En el contexto de enfermedades crónicas que requieren terapia de mantenimiento prolongada, el cumplimiento puede ser el determinante esencial de la efectividad, y la disminución de la efectividad puede significar un aumento de la mortalidad1,2. ¿Sería posible administrar los aminosalicilatos en una única dosis diaria?
DISCUSIÓNEn 2001, Hussain et al3 analizaron la farmacocinética de la mesalazina. Compararon su concentración en la mucosa rectal, la excreción urinaria y fecal, así como los valores séricos alcanzados tras la misma dosis total de mesalazina administrada en dosis única diaria o fraccionada en 3 tomas: no había ninguna diferencia relevante. A partir de ahí, para evaluar la eficacia clínica, se han desarrollado 5 ensayos clínicos, 3 publicados en documento completo4–6 y 2 comunicados en detalle en la DDW 20077 y en el reciente congreso del Grupo Europeo de Crohn y Colitis8,9. Todos ellos son de elevada calidad metodológica (4 o 5 puntos en la escala de Jadad).
Así, en el ensayo clínico de D’Haens et al4, doble ciego y aleatorizado, se observó por primera vez que 2,4 g de mesalazina- MMX (una nueva forma de liberar mesalazina todavía no comercializada en España) y 4,8 g administrados en una sola dosis son eficaces en la inducción de la remisión de la enfermedad de estos pacientes sin aparentes desventajas. En 2 ensayos clínicos posteriores5,6, también doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, que incluyeron a 262 y 343 pacientes, respectivamente, con colitis ulcerosa leve-moderada de cualquier extensión anatómica excepto proctitis ulcerosa, se confirmó que la mesalazina-MMX, tanto en dosis de 2,4 como de 4,8 g, era significativamente mejor que placebo administrándola en una única dosis diaria. Al haberse realizado estos 3 estudios con la nueva formulación, se podía interpretar que la duración del efecto podría deberse al nuevo sistema de liberación.
Sin embargo, en mayo de 2007 el grupo de Kruis presentó en la DDW7 un ensayo controlado de 8 semanas de duración, en el que un grupo recibía 3 g de mesalazina en gránulos (Salofalk®) en una dosis única diaria y el otro 3 g repartidos en 3 dosis. No se encontraron diferencias, aunque la dosis única diaria fue algo más eficaz en algunos de los parámetros de medida. Más recientemente, se han comunicado los resultados de otro estudio realizado con otra mesalazina (Pentasa®)8,9, también multicéntrico, aleatorizado, aunque simple ciego, que incluyó a 362 pacientes, en el que se demuestra que 2 g de mesalazina administrados en una sola dosis es igual de eficaz para mantener la remisión de estos pacientes tras 12 meses de tratamiento que la misma dosis administrada 2 veces al día y con los mismos efectos secundarios. Este estudio es de larga duración, y confirmó que el cumplimiento tiende a ser mejor en los pacientes con una sola dosis frente a 2 dosis diarias, incluso en condiciones de ensayo clínico. Es más, la aceptabilidad de los pacientes medida con una escala analógica visual (96,3 frente a 85,6; p < 0,05) fue claramente mejor en los tratados con una dosis diaria. Por tanto, la efectividad de una dosis única diaria no parece depender del sistema de liberación porque los datos farmacocinéticos se obtuvieron con mesalazina recubierta con Eudragit (Asacol®)1, y los datos clínicos son prácticamente idénticos con 3 formas farmacéuticas diferentes de mesalazina4–9.
Kane et al10 demostraron en 2003 que el cumplimiento del tratamiento es absolutamente clave en el éxito del tratamiento de mantenimiento de la colitis ulcerosa, y otros estudios han confirmado que el cumplimiento es subóptimo en muchas poblaciones, como por ejemplo en nuestro medio11,12. «Demasiadas dosis» es uno de los motivos más importantes asociados con un mal cumplimiento13,14, por lo que reducir el número de tomas debe ser siempre un objetivo de un tratamiento crónico.
RESPUESTALa mesalazina debe administrarse en una única dosis diaria, tanto en el tratamiento agudo como en el de mantenimiento (nivel de evidencia: 1b; grado de recomendación: A). Así lo confirman los datos farmacocinéticos y de varios ensayos clínicos con elevada calidad metodológica. Si bien no se dispone de información directa con todas las formulaciones, no parece nada probable que haya grandes diferencias entre ellas.
