INTRODUCCIÓN
La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es una enfermedad hereditaria infrecuente que se caracteriza por el desarrollo de numerosos pólipos adenomatosos gastrointestinales y el desarrollo de cáncer colorrectal en prácticamente el 100% de los pacientes que no reciben un tratamiento adecuado. De forma característica, la PAF se define por la formación de múltiples (más de 100) pólipos adenomatosos en el colon y recto, que suelen aparecer en la segunda década de la vida, aunque es posible su aparición de forma más temprana1.
A pesar de que esta enfermedad tiene como órgano diana fundamental el área colorrectal, es bien conocida la frecuente aparición de adenomas en el tracto digestivo superior, fundamentalmente en el área duodenal periampular, que puede oscilar entre el 24 y el 100% de los pacientes2,3. La posibilidad de malignización de estos pólipos, de acuerdo con la conocida secuencia adenoma-carcinoma, hace imperativa la planificación de pautas de seguimiento y tratamiento adecuadas, aunque todavía hoy no se conoce cuál debería ser el calendario de seguimiento1,4-6. La afectación gástrica, por otro lado menos frecuente (hasta un 44%), suele caracterizarse por la aparición de pólipos de las glándulas fúndicas, y por tanto presenta una baja frecuencia de malignización2, inferior al 0,6%7.
El objetivo de este trabajo es presentar un caso de adenocarcinoma gástrico en una paciente joven afectada de PAF, revisar la literatura médica y hacer hincapié en la necesidad de seguimiento del área gastroduodenal en estos pacientes.
OBSERVACIÓN CLÍNICA
Mujer de 26 años diagnosticada de PAF a raíz del ingreso por invaginación ileocólica. La paciente no presentaba historia familiar de PAF. A pesar de ello, su padre fue diagnosticado de cáncer colorrectal a los 45 años de edad, pero nunca se pudo comprobar la presencia de pólipos asociados.
Para el diagnóstico se realizaron las siguientes exploraciones complementarias: en primer lugar, se realizó un estudio del colon mediante colonoscopia que mostró múltiples pólipos de pequeño tamaño, repartidos por el colon desde la ampolla rectal hasta el sigma, donde destacaba la presencia de 2 tumoraciones: una a 20 cm del margen anal, de aspecto velloso y sésil, de 6 cm, que ocupaba 2 cuadrantes (la biopsia de ésta fue compatible con adenoma velloso con displasia de bajo grado), y otra a 30 cm del margen anal, también sésil, que ocupaba toda la luz y que no permitía progresar el colonoscopio (la biopsia informó de un adenoma velloso con focos de adenocarcinoma infiltrante). La endoscopia digestiva alta evidenció en el fundus, cuerpo y antro gástricos la presencia de unos 40 micropólipos de 2-3 mm con histología compatible con pólipos de las glándulas fúndicas y el duodeno no mostraba lesión alguna. El estudio se completó con una tomografía computarizada (TC) abdominal que fue normal, radiografía mandibular que mostró un osteoma mandibular y fondo de ojo, que fue normal. El análisis molecular del gen APC en línea germinal mediante secuenciación completa de las regiones codificantes no permitió identificar ninguna mutación deletérea en el gen. Se practicó un estudio de inestabilidad en microsatélites, tanto en la muestra tumoral de la paciente como en la muestra tumoral de su progenitor. Ambos resultados mostraron la ausencia de inestabilidad en microsatélites.
Se intervino quirúrgicamente a la paciente, practicándose proctocolectomía total con construcción de reservorio ileoanal en J, mucosectomía rectal, anastomosis reservorioanal manual e ileostomía lateral de protección.
El análisis anatomopatológico de la pieza operatoria fue diagnóstico de PAF con la presencia de múltiples adenomas tubulares y tubulovellosos repartidos por todo el colon (más de 100) y adenocarcinoma de sigma, grado II sobre adenoma tubular y afectación ganglionar (pT3 pN1). Se indicó tratamiento adyuvante con quimioterapia por vía endovenosa (5-fluorouracilo y leucovorín). La paciente fue dada de alta y se indicó consulta con la unidad de consejo genético para completar el estudio familiar y su seguimiento. En la unidad de consejo genético se indicaron sigmoidoscopias a la madre y la hermana, y colonoscopia al padre por sus antecedentes de cáncer colorrectal.
A los 16 meses de seguimiento, la paciente acudió a la consulta por cuadro de epigastralgia sin otra sintomatología acompañante. En la fibrogastroscopia se hallaron múltiples pólipos gástricos y una pequeña úlcera en la cara posterior del antro gástrico, que se biopsió. Histológicamente, se apreció la presencia de células con arquitectura de adenocarcinoma indiferenciado de alto grado de malignidad. El estudio de extensión fue negativo; se indicó tratamiento quirúrgico, realizándose gastrectomía subtotal con anastomosis manual terminolateral gastroyeyunal y linfadenectomía D2. La anatomía patológica de la pieza operatoria mostró la presencia en el antro de múltiples adenomas tubulares con displasia de bajo grado de diverso tamaño y adenocarcinoma antral de tipo difuso (pT3 pN1). Se realizó tratamiento adyuvante con quimioterapia por vía intravenosa (mitomicina C y capecitabina).
A los 6 meses de la cirugía gástrica, la paciente acude a la consulta con dolor en la fosa ilíaca derecha donde se palpaba una masa pélvica. En la TC abdominal se observó que la masa abdominal englobaba al ovario izquierdo y entraba en contacto con el útero. El estudio de extensión fue negativo para otras localizaciones y el estudio ginecológico no concluyente, se programó para tratamiento quirúrgico. En la laparotomía exploradora se observó una tumoración en clara relación con ambos anexos, sobre todo el izquierdo. Las biopsias peroperatorias informaron de metástasis ováricas de adenocarcioma gástrico, compatibles con tumor de Krukenberg. Se realizó una cirugía radical, pero meses después la paciente presentó progresión peritoneal y, a pesar del tratamiento complementario recibido (cisplatino y 5-fluorouracilo), falleció a los 7 meses.
DISCUSIÓN
La PAF es una enfermedad hereditaria que presenta habitualmente un inicio clínico insidioso cuando no existe historia familiar, es decir, en los casos de novo1. Ante la sospecha clínica, el diagnóstico se realiza en primer lugar mediante colonoscopia, excepto en el estudio de familiares asintomáticos en que se recomienda rectosigmoidoscopia. Posteriormente debe completarse el estudio con una endoscopia digestiva alta para evaluar la presencia de lesiones en el tracto digestivo superior. En las unidades dedicadas al estudio y tratamiento de estos pacientes se recomienda también la realización de una ortopantomografía, pues es bien conocida la posible presencia de un osteoma mandibular hasta en el 90% de los casos8. Este tumor óseo benigno puede dar manifestaciones clínicas locales provocadas por su crecimiento1. Otro aspecto recomendable es el estudio del fondo de ojo para descartar la presencia en estos pacientes de hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina.
La mayor parte de los casos de PAF son secundarios a una o diversas alteraciones, concretamente mutaciones, en el gen supresor tumoral APC (adenomatous polyposis coli) localizado en el brazo largo del cromosoma 5, con herencia autosómica dominante9. Este gen contiene 8.538 pares de bases y parece determinar las diferentes expresiones fenotípicas de la enfermedad2,9. Sin embargo, no siempre es posible identificar alteraciones en el gen APC en pacientes afectados de PAF. Esto puede deberse a limitaciones en las técnicas moleculares utilizadas en el análisis del gen APC, o bien a la existencia de alteraciones en otros genes. Recientemente se ha descrito un nuevo gen, el MYH, causante de hasta un 30% de los casos de PAF10. El consejo genético por tanto es, hoy día, absolutamente necesario en estos pacientes. El hecho de realizar un estudio familiar para detectar de esta manera si existen otros posibles casos en la familia del paciente afectado ha creado la necesidad de grupos de trabajo multidisciplinarios para el manejo de esta enfermedad, con la integración de especialistas en consejo genético6,11,12. De hecho, el primer punto en la guía de manejo de estos pacientes comunicada por la Sociedad Americana de Cirujanos de Colon y Recto es el consejo genético junto a la historia familiar, el punto imperativo en la detección de nuevos casos y, consecuentemente, en la disminución de casos con mala evolución4. Además, en el futuro, quizá esta estrategia podrá decidir la mejor intervención quirúrgica o, lo que sería más deseable aún y en espera de poder realizar un diagnóstico preimplantacional13, podremos controlar las manifestaciones clínicas de la enfermedad aplicando terapia génica3. Para el correcto control y aplicación de investigación en esta afección, además hay que considerar la necesidad de crear
registros de pacientes afectados de esta enfermedad. El prestigioso Hospital de St. Mark's de Londres (Reino Unido) posee desde 1925 uno de los registros más importantes del mundo de pacientes con PAF, lo que ha permitido analizar una valiosa cantidad de información14,15. En nuestro caso, el estudio genético no permitió detectar mutación alguna, ni existían otros antecedentes familiares de la enfermedad.
Para el tratamiento de la PAF las dos técnicas quirúrgicas habitualmente utilizadas son la colectomía total con anastomosis ileorrectal o la coloproctectomía total restauradora con reservorio ileoanal, que ya están hoy día claramente estandarizadas4.
Afección gastroduodenal en la PAF
Los pólipos gástricos y duodenales en pacientes con PAF fueron descritos en 1895 y en 1904, y su asociación con el cáncer gástrico o duodenal fue comunicada en 1935 y 1962, respectivamente2. Los pólipos duodenales son casi universales en los pacientes con PAF y acostumbran estar distribuidos (sobre todo cuando se trata de adenomas) en el área de mayor contacto del efluente biliopancreático, es decir, en el área periampular3. Se ha visto que estas lesiones pueden seguir la conocida secuencia adenoma-carcinoma descrita en el colon, y constituye la malignización de éstos; la segunda causa de mortalidad en largos seguimientos entre los pacientes enfermos2,5,14,16-18. Un aspecto interesante a considerar es la falta de correlación entre la afectación cólica y gastroduodenal, es decir que formas con poca expresión en el colon, denominadas como formas atenuadas, pueden manifestar una gran afectación en el tracto digestivo superior1,19.
Desde ya hace algunos años y para intentar homogeneizar el manejo de estos pacientes, la afectación duodenal por PAF se estadifica según la clasificación descrita por Spigelman et al20 (tabla I). Este sistema permite estratificar a los pacientes y así poder configurar Guías de Práctica Clínica para el manejo de estos enfermos5,14,18. Creemos que es interesante comentar, sin ánimo de restar importancia
a la utilidad que posee esta clasificación en la mayoría de las situaciones, que en algún caso concreto interpretar con la misma importancia el número, el tamaño, la morfología y el grado de displasia de los pólipos presentes puede subestimar el potencial de malignidad de alguna lesión. Así, por ejemplo, ante un escenario clínico en que existiera una sola lesión, pero de gran tamaño (superior a 1 cm), y por tanto de alto riesgo de malignidad, ésta podría ser clasificada en función de su histología y el grado de displasia en un estadio II, estadio III o estadio IV, lo que determinaría un manejo terapéutico de menor a mayor agresividad, respectivamente20,21.
En la etiopatogenia de estas lesiones se han involucrado diversos factores genéticos y, por supuesto, ambientales, tales como la dieta. Las alteraciones genéticas en la afectación gastroduodenal están todavía poco caracterizadas, pero parece que determinadas mutaciones pueden favorecer una variable aparición en el número y el tipo de pólipos20. Toyooka et al1,2,9,14 describieron la presencia de una mutación somática del gen APC en el 46% de los adenomas duodenales, el 67% de los adenomas ampulares y el 50% de los carcinomas ampulares. Además, se ha sugerido que la alteración del gen APC entre determinados codones, por ejemplo el 1250 y el 1464, parece tener influencia en el mayor desarrollo de malignidad en estos pólipos gastroduodenales2. Finalmente, hay que considerar que no queda claro cuál es el papel de las alteraciones del gen k-ras ni la relación de estas lesiones malignas surgidas de pólipos del tracto digestivo superior con la sobreexpresión de la proteína p53, aspectos que permitirán en el futuro entender algunos aspectos de la biología de estas lesiones3.
En relación con la influencia de factores ambientales, la observación de la especial distribución de los pólipos adenomatosos alrededor de la papila ha hecho postular diferentes hipótesis que involucran al metabolismo de la bilis y que todavía hoy no están aclarados2,3.
Siempre que se avanza en aspectos etiopatogénicos, se avanza en el campo de la terapéutica. Así, existe cierta controversia con la administración de fármacos para la quimioprevención de lesiones en estos pacientes2,3. Parece que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como el sulindac o el celecoxib, que actúan sobre la inhibición de la enzima productora de prostaglandinas, conocida por su efecto en el crecimiento tumoral, y la ciclooxigenasa (COX) son los más esperanzadores, aunque existen resultados contradictorios en la literatura médica2,21. Por un lado, existen ensayos controlados que muestran que el tratamiento con AINE en estos pacientes es inefectivo para tratar la presencia de adenomas en el tracto digestivo superior4,23, y otros24 presentan resultados favorables tras la ingesta de inhibidores COX-2 específicos. Además, este tratamiento todavía hoy es recomendado por algunas guías de manejo de la PAF ante algunas otras conclusiones en estudios clínicos y experimentales3. Probablemente, habrá que esperar las conclusiones de más estudios controlados para situar esta terapéutica en el escalón más adecuado.
Focalizando nuestra atención en las lesiones gástricas, conocemos que la incidencia descrita en los pacientes con PAF suele ser inferior al 10% (pocas veces superior al 40%). La inmensa mayoría de ellos son pólipos de las glándulas fúndicas (hiperplasia de glándulas fúndicas con microquistes) (hasta un 56%)1,25,26. Estos pólipos pueden aparecer desde la primera década de la vida y aunque pueden incrementarse en número y tamaño de forma gradual y que todavía hoy es un tema controvertido, no parecen implicar un aumento del riesgo de cáncer gástrico en la población occidental. A pesar de todo, en algunos países orientales como Japón y Corea se han comunicado casos de cáncer gástrico1-3,27,29. Existe controversia también en el papel de terapias como los inhibidores de la bomba de protones e incluso la erradicación de Helicobacter pylori en la evolución de estas lesiones25,30. Existen diversos tipos de pólipos: pólipos hiperplásicos (8-44%)31 e incluso carcinoides2, pero sin duda son los adenomas los que focalizan el interés principal. Contrariamente a las demás lesiones, los adenomas gástricos que acostumbran situarse mayoritariamente en el antro gástrico, sí parece que pueden ser precursores de cáncer gástrico3,32. En nuestro caso, la lesión maligna estaba situada en el antro gástrico lo que favorece la hipótesis de que surgiera de un adenoma y no de uno de los pólipos de las glándulas fúndicas detectados en la endoscopia efectuada meses antes. Burke et al33 describen que la rápida progresión de la displasia en las lesiones gastroduodenales es infrecuente (cercana al 11%). A pesar de ello, se ha descrito alguna serie con seguimiento largo (de hasta 7 años) sin poder demostrar que aumenten de tamaño o el grado de displasia en las biopsias efectuadas.
Es por todo ello que se recomienda insistentemente que todos los pacientes diagnosticados de PAF deben someterse a vigilancia endoscópica del tracto digestivo superior; este mensaje de atención es el objetivo de este trabajo1,2,4-6,18,21.
La endoscopia en estos pacientes tiene por objetivo detectar a aquellos con lesiones con alto grado de displasia que precisen tratamiento específico, y no tanto la exéresis endoscópica de cada una de las lesiones. De hecho, es fácil suponer que prevenir la evolución de estas lesiones mediante su extirpación endoscópica es prácticamente imposible si entendemos que normalmente existen múltiples pólipos4,14. Aunque precisamos más estudios prospectivos, recientemente, algunos autores han comunicado la efectividad de la ecoendoscopia para valorar la extensión intramural de las lesiones y planificar de esta manera el mejor tratamiento para estos pacientes2,3,21.
Una vez realizado el diagnóstico y estadificación de las diversas lesiones, el tipo de tratamiento irá de menor a mayor agresividad, desde la exéresis endoscópica a tratamientos quirúrgicos más complejos como la ampulectomía o la duodenopancreatectomía cefálica, respectivamente14,21. El análisis de la terapia de estas lesiones escapa del objetivo de este trabajo.
Es importante establecer un programa de seguimiento y manejo de las lesiones gastroduodenales en la PAF. Existe consenso en los diferentes estudios de que para el seguimiento debe realizarse una endoscopia digestiva alta con visión lateral con o sin magnificación, y realizar biopsias seriadas (mínimo 5) incluso ante la ausencia de pólipos a la exploración2,3,5,6,14,17,34. Esta última recomendación surgió de la evidencia que en algunos casos sin poliposis gastroduodenal, la biopsia de la zona de la ampolla de Vater (de aspecto normal) permitió en algún caso realizar un diagnóstico de displasia34.
La primera endoscopia en pacientes con PAF conocida, aunque sean formas atenuadas, o pacientes asintomáticos debería realizarse a la edad de 20 años o al primer diagnóstico1,2,4,18,33. Esta primera endoscopia permitirá valorar y clasificar con la estadificación de Spigelman et al20 el tipo de lesiones presentes (tabla I). No existe claro consenso del calendario posterior de seguimiento ante la presencia de pólipos en el área gastroduodenal. En la tabla II, se resume un posible manejo, aceptado desde hace años y apoyado por nuestra experiencia3: si el paciente presenta una endoscopia normal o la presencia de una poliposis leve (estadio 0-II), la siguiente endoscopia se repetiría a los 3 años y si no hay progresión, a los 5 años. Por otro lado, cuando aparecen grandes pólipos, lesiones numerosas o que determinen un riesgo importante (estadio III), la vigilancia debe ser como mínimo anual, y valorar además la necesidad de tratamientos específicos. Finalmente, existe una evidencia suficiente para recomendar que ante la existencia de displasia grave en la biopsia (estadio IV), o en determinadas grandes lesiones periampulares, se debe indicar resección quirúrgica3,4,21.
CONCLUSIÓN
La introducción de la colonoscopia y el estudio genético han permitido la realización del tratamiento profiláctico en individuos asintomáticos afectados de poliposis familiar colónica, lo que en las últimas décadas ha contribuido a un descenso de la mortalidad asociada al cáncer colorrectal. Sin embargo, paralelamente se ha observado un incremento en la tasa de muertes atribuibles a manifestaciones extracolónicas, principalmente tumores desmoides y neoplasias de duodeno y periampulares. De hecho, conocemos bien que esta enfermedad puede cursar con pólipos en cualquier parte del tubo digestivo. Los pólipos del área gastroduodenal son fundamentalmente adenomas duodenales y/o pólipos de las glándulas fúndicas. Se conoce además que las lesiones adenomatosas que afectan a esta área también siguen la conocida secuencia adenoma-carcinoma. Es por todo ello que si bien en la actualidad desconocemos el impacto que tendrá en la supervivencia global y en su calidad de vida, es recomendable el seguimiento estricto del tracto digestivo superior en estos pacientes. Para optimizar el manejo de estos pacientes se aconseja que sean tratados en unidades especializadas y equipos multidisciplinarios.
Nota del Autor:
Una vez aceptado el trabajo para publicación y tal como se expresa en él, no se había hallado ninguna alteración genética causante del cuadro clínico de la paciente.
A pesar de ello, nuestro grupo continuó con la investigación genética del caso.
De este modo y debido a recientes comunicaciones en la literatura médica, se realizó el estudio del gen MYH mediante secuenciación completa de la región codificante. Este estudio, no se consideró indicado como primera opción.
Finalmente, se pudo identificar una mutación bialélica: G382D y c.1186_1187insGG. Esta alteración bialélica es, probablemente, la causa del cuadro clínico de poliposis en la paciente.
